Ontogenia y activación de linfocitos T

Hola a todos vamos a seguir con la unidad 1 relacionada con la introducción al sistema inmune en este caso vamos a hablar específicamente del linfocitos t vamos a hablar del antogenia de todas las las modificaciones que van sucediendo en ese Linfocito T desde su nacimiento hasta su maduración y una vez que este Linfocito está maduro como se activa como en todas las clases nos vamos a Plantear objetivos que deberían cumplirse al finalizar esta clase así que por favor chequen que realmente hayan entendido estos puntos porque realmente son como las los ítems más importantes para para

tener en cuenta a lo largo de esta clase vamos a poder primero entender cómo para generar un receptor para los linfocitos t y los B Es decir un tcr y luego en otra clase un bcr necesitamos la presencia de distintos Genes esos genes los vamos a llamar genes bd y j y se recombinan de manera aleatoria para generar receptores receptores de una variabilidad enorme vamos a seguir el desarrollo de los linfocitos t desde su origen en la médula ósea y todo el paso por el timo para poder entender Cuáles son los objetivos de la maduración

de los linfocitos t en el timo hasta que finalmente migran de él Vamos a entender De dónde viene precisamente la variabilidad del tcr o sea el ordenamiento génico que se produce en los genes del tcr como para poder entender la diversidad de estos receptores como mencionamos hace un ratito básicamente la educación del Linfocito T en el timo tiene que ver con procesos donde seleccionamos de forma muy muy estricta a los futuros linfocitos t en esta en esta educación vamos a poder diferenciar aquella Subpoblaciones que luego van a ser cd4s y cd8s siempre y cuando que

hayan pasado por estas pruebas de selección estos linfocitos van a poder migrar del timo en el caso que sean linfocitos autorreactivos es decir que reaccionen contra moléculas propias esos linfocitos van a ser eliminados vamos a entender la importancia primordial de las células presentadoras antígeno particularmente las células dendríticas convencionales a la hora de Poder activar a los linfocitos t vírgenes y la necesidad de la presencia de los correctores del cd4 y cd8 para restringir cada una de estas poblaciones al finalizar la clase vamos a hablar de la activación como decíamos hace un ratito del gracias a

las aulas dendríticas y vamos a entender como aquellos linfocitos que acaban de ser activados se van a convertir en linfocitos efectores tanto cd4 como cd8 Y el papel que tienen cada uno en la respuesta dentro de la población cd4 vamos a diferenciar distintas subpoblaciones que son fundamentales para poder hacer una respuesta específica contra El patógeno que acaba de ingresar Sí vamos a hablar de la citoquinas que participan en la diferenciación de estas de estas poblaciones y finalmente como los linfocitos t generan la memoria inmunológica que es Propio de la respuesta adaptativa y como estos linfocitos

de memoria se dispersan por los órganos linfoides bueno sin duda una de las características más distintivas que tienen los linfocitos tanto los t como los de estas células de la de La respuesta adaptativa es esa increíble diversidad en los receptores que reconocen antígenos ya que la cantidad de antígenos para reconocer Es realmente muy muy grande vamos a tener receptores Para reconocer a cada uno de sus antígenos ahora vamos a mencionar algunas cifras Aunque siempre están Están actualizándose permanentemente pero sin duda Esta es una de las cosas más importantes que tiene la respuesta adaptativa y es

el hecho de poder reconocer una variedad inmensa de antígenos gracias a la diversidad inmensa que tienen de receptores ahora cuando uno se pregunta cómo generamos tanta cantidad de receptores distintos Uno se da cuenta que esto sucede durante el desarrollo del Linfocito Por eso nos interesa mucho el tema de la ontogenia en la clase de hoy porque que ese receptor que va a reconocer esta variedad de antígenos se va a generar durante el desarrollo y lo que es increíblemente llamativo Es que no va a haber ningún antígeno extraño que Determine la especificidad de ese receptor es

decir cuando estamos Generando toda esta variedad increíble de receptores no hay ningún antígeno en el medio por lo tanto estos receptores se están generando en ausencia de antígenos extraños Cuál es el objetivo entonces de generar tanta cantidad de receptores distintos dijimos bueno La idea es reconocer una variedad enorme de antígenos extraños poder hacerle frente de forma específica Esto es algo que también es propio de la respuesta Adaptativa recuérdenlo y lo importante de esto es que vamos a tratar de eliminar el patógeno respetando dentro de lo posible la integridad de nuestros tejidos que esto es muy

importante la respuesta inmune es una respuesta muy poderosa Y por supuesto que con el objetivo de eliminar patógenos podemos dañarnos los tejidos propios Así que vamos a ver que esto en general dependiendo de la situación sucede menos es muy importante lo vamos A ver cuando veamos tolerancia como estos linfocitos están educados para no actuar contra nuestros propios tejidos por lo tanto esta situación de especificidad de lo que hace es atacar al patógeno preservando los tejidos Bueno lo que vamos a ver Durante este proceso de ontogenia es que todos los esfuerzos sin duda que se llevan

a cabo tienen que ver con poder generar un receptor que sea funcional ahora vamos a describir Qué significa un receptor Funcional pero básicamente ese receptor str que vamos a denominar de ahora en adelante este receptor de Linfocito T tiene que ser útil en cuanto al reconocimiento del mhc recuerden cuando vieron presentación antigénica como el tcr contacta con el mhc tanto uno como dos por lo tanto entonces esa es una condición sin ecuanon del receptor poder reconocer el mhc tipo 1 es decir que se reponemos esa Unión sea estable A eso le llamamos selección positiva que

ahora la Vamos a ver y vamos a eliminar aquellos linfocitos que reconozcan antígenos propios con muchísima afinidad y que logren activarse contra los antígenos propios esos esos linfocitos son potencialmente dañinos para nosotros por lo tanto tienen que ser eliminados y esto se le llama selección negativa Sí todo este proceso que estamos hablando que vamos a escribir en detalle en un ratito se Llama tolerancia central y esto es uno de los procesos importantes que les contaba hace un ratito sobre cómo cómo el Linfocito T debe ser educado para poder actuar específicamente contra un patógeno sin afectarnos

a nosotros en otras clases veremos cómo está tolerancia central quizás no es perfecta es decir que tiene algunas fallas y para poder solventar esta fallas vamos a tener otra otro tipo de tolerancia que se lleva a Cabo durante la periferia es decir que no se va a llevar a cabo en el timo muy bien lo segundo que necesitamos Es que este Linfocito pueda comunicarse con células con las que necesita contactar es decir puede ser una sola dendrítica puede necesitar contactarse con un macrófago o puede necesitar contactarse con una célula cualquiera de nuestro organismo como pasa

con el cd8 entonces fíjense que básicamente les contaba que todos los esfuerzos van dirigidos a Generar un receptor funcional porque un Linfocito básicamente vive por su receptor es decir si no tiene un receptor que funciona es un Linfocito que no sirve que no es útil por lo tanto es el Linfocito Si tiene alguna falla en alguna de estas situaciones es el Linfocito se muere por lo tanto Entonces es primordial para Linfocito poder generar un receptor que sea de utilidad Así que ahora vamos a ver cómo hacemos para hacer toda esta Esta intensa selección bueno para

comenzar nuestro recorrido Primero me gustaría que entendamos anatómicamente Que la migración de los de los linfocitos t desde su órgano generador básicamente la médula ósea como sabemos todas las las células del sistema inmune se producen en la médula ósea en el caso de los futuros linfocitos t Recuerden que provienen de un progenitor linfoide que es común al de los linfocitos de Entonces uno se puede preguntar qué es lo que determina que un Linfocito vaya a hacer té o vaya a ser B Es un Linfocito va a ser Linfocito B Se va a quedar alojado en

la médula hasta su maduración y si es un Linfocito T tiene que emigrar de una forma muy muy temprana hacia el timo para completar su maduración Entonces qué es lo que hace diferente una población de la otra Aparentemente es la expresión de un receptor que se llama notch y aquellos aquellos Linfocitos que expresan receptor notch van a ser timocitos es decir van a ser células que luego van a madurar en el timo muy bien otra cosa que uno se puede preguntar es Cómo saben estas estas estos timocitos que tienen que migrar hacia el timo para

completar su maduración yo les sugiero que revisen aquellas aquellos capítulos del libro donde habla de migración tanto de enviamos en este en este tipo de órganos primarios como los órganos linfoides Secundarios primero porque es muy interesante y segundo que nos va a dar una visión muy global del movimiento de las células a lo largo del cuerpo Recuerden que las células se mueven gracias a que expresan receptores de quimioquinas que en este caso las más preponderantes son CR7 y se cr9 estos receptores de quimioquinas están presentes en estos timocitos en estos linfocitos que expresan este receptor

notch que les contaba y son siendo y Están siendo atraídos por quimioquinas que están produciendo las propias células del parénquima del timo por lo tanto entonces se van a ver atraídos hacia allí una situación similar nos va a ocurrir cuando ya los linfocitos una vez que hayan concluido su maduración que es una es un proceso muy estricto tengan que migrar desde el timo hacia los órganos linfoide secundarios no como el ganglio El vaso o el mal en este caso sucede algo similar el receptor el receptor para quimioquina se CR7 es un receptor bastante habitual y

permite Gracias a que diversas células que están presentes en los órganos linfoide secundarios liberan quimioquinas que las quimioquinas son se lee 19 y se sale 21 permiten entonces atraer a estos a estos estos linfocitos t les permiten ser atraídos hacia los órganos linfoides Secundarios muy bien entonces antes de ponernos a hablar de cómo migran hacia los órganos secundarios nos interesa saber todos los procesos que ocurren en el timo para su maduración y para eso tenemos que entender primariamente Cómo se forma el tcr sí Por lo tanto tenemos que ver primero Cuál es la estructura del

que ser Bueno una vez que ya hemos visto anticuerpos como hemos visto unas clases atrás Podemos ver que la estructura del tcr es una estructura por lo menos similar en cuanto a algunas algunas situaciones básicamente el tcr está formado por dos cadenas una cadena Alfa y una cadena beta y dentro de cada una de estas cadenas tenemos distintas regiones a las que les podemos llamar a dominios es decir que esta cadena azul que es una única cadena polipeptídica sí tiene dos regiones importantes una región que es más externa fíjense que en Esta región tenemos el

anclaje a la membrana a la membrana plasmática del Linfocito entonces la región más externa de este tcr es lo que se llama la región variable sí o El dominio variable y esta región que es más cercana a la membrana es constante es decir que esta región no cambia entre los tcr sin embargo esta región variable si cambia entre los distintos tcr qué pasa con la otra cadena con la Cadena Beta Exactamente lo mismo es una cadena continua anclada la membrana tiene una región constante y tiene también una región variable es decir que va cambiando entre

los distintos tcr ahora bien Cómo se forma el sitio de Unión al antígeno y el sitio de Unión al mhc lo determinan las dos cadenas estas dos cadenas la Alfa y la Beta van a tener un lugar especial donde se va a alojar el antígeno extraño y el mhc por lo tanto las regiones Variables tanto de la cadena Alfa como de la cadena Beta van a determinar la región variable del tcr Sí entonces la región variable del tcr está formado por dos cadenas muy bien Bueno ahora bien Por supuesto como todo receptor va a generar

una señalización cuando contacte con su ligando por lo tanto esto no deja de ser un receptor como hemos visto en la primera era ahora para ayudar a la señalización de este receptor tenemos moléculas que son aledañas quiere decir Que están como al ladito del tcr que me sirven para como traductores de Señales es decir que me ayudan a la señal establecida por el tcr Sí esta molécula accesoria que es fundamental para la para la para mejorar la señalización se llama cd3 sí Recuerden que CD significa cluster de diferenciación es decir que es una molécula que

dentro de los distintos tipos de CDs es el número 3 después ya vamos a ver el cd4s de 8 es decir que Son moléculas distintas pero en este caso el cd3 es una molécula que siempre acompaña al tcr siempre acompañante ser ahora bien yo les conté de estas cadenas Alfa y estas cadenas Beta Y la verdad es que la gran mayoría de los linfocitos t tiene su tcr con cadenas alfabeta de hecho es como se le denominan a los tcr con este tipo de cadenas ahora tenemos otro tipo de cadenas es decir que se generan

otros linfocitos t que tienen cadenas un poco Distintas que no son Alfa y Beta sino que son gama Delta es decir son linfocitos t que tienen tcr por supuesto pero no están formadas sus tcr no está formado por cadenas Alfa y cadena Beta sino por cadenas Gamma y cadenas Delta es decir son ligeramente distintas la verdad es que este Estos tipos de linfocitos son minoritarios como se dan cuenta es el 5% del total de los linfocitos en general estos linfocitos t después Quizás hablemos un poquitito mejor son linfocitos intrae epiteliales no tienen la misma función

que los linfocitos con cadenas los fa y beta y tienen primero un repertorio muy limitado es decir que no tienen una región que no varía tienen un tcr prácticamente invariante y no reconocen proteínas como reconoce la cadena Alfa y Beta sino que reconoce lípidos es decir que aquellos linfocitos que tienen cadenas Alfa gama Delta Perdón son muy distintos no solo en Cuanto a su tcr sino en cuanto a su funcionamiento de los los clásicos cuyas cadenas son alfabetas muy bien acá les pongo un número que es increíblemente enorme para nosotros acá lo esto lo que

me está diciendo es que un individuo puede producir alrededor de 10 a la 16 linfocitos t distintos esto significa un uno seguido de 16 ceros Así que calculen la cantidad de millones de linfocitos t con tcr es distintos sí a Toda esta cantidad de linfocitos t distinto se le llama repertorio es como los repertorios de los cantantes que me dice que cantidad de canciones tiene y cuáles son bueno en este caso el repertorio y los linfocitos t serían toda la cantidad de tcr distintos de los que disponemos muy bien una cosa interesante esto es ponerse

a pensar Cómo hago para fabricar 10 a la 16 tcrs Distintos y yo les dije que la de la parte de la región constante digamos de cada una de estas cadenas no varía lo único que varía es la región variable como lo dice su nombre no Entonces eso quiere decir que tengo 10 a la 16 regiones variables distintas Entonces cuando uno piensa un poco en la parte genética porque Recuerden que esto es una proteína y como toda proteína está codificada en genes en el ADN que ahora lo vamos a repasar Uno dice Bueno si cada

una de estas cadenas tiene que estar codificada por un gen y yo tengo tantas regiones variables distintas tengo muchos millones y millones y millones de genes que tienen que estar disponibles para generar millones y millones y millones de tcr distintos sí la realidad es que nosotros no tenemos tanto genes los seres humanos tenemos alrededor de 25.000 genes aproximadamente Y por supuesto que estas no son las únicas Proteínas que sintetizamos o sea sintetizamos un montón de proteínas más por lo tanto todo nuestro genoma no puede estar dedicado a generar tcrs distintos entonces Acá hay algo que

no nos cierra tenemos menos genes de menos que las regiones variables que tenemos acá por lo tanto entonces hay alguna situación que nos estamos perdiendo y que vamos a descubrir ahora para tratar de justificar Por qué hay tantas regiones Variables sin cambiar tanto los genes Entonces vamos a tratar entender Cómo está formada esta región variable bueno como les comentaba hace un ratito el secreto para entender la variabilidad del tcr tiene que ver con la genética del tcr Entonces es algo que vamos a ver ahora en un ratito en un en un esquema pero quiero que

vayamos viendo que si viene este dibujo es el mismo que el que vimos hace un ratito es decir que lo que tenemos acá es el tcr es una proteína y Recuerden que las proteínas están codificadas por genes lo que vemos Es que para formar esta región variable no me alcanza un solo genio está codificado al menos por tres familias de genes sí fíjense que me estoy focalizando en la cadena Beta que es una cadena que está codificada en el cromosoma 7 y la cadena Alfa está codificada en otro cromosoma es decir que están los genes

están expresados en cromosomas distintos Entonces retomando el tema de la región Variable les contaba que no está codificado por un único Gen sino que está codificado por tres familias de genes que vienen una a continuación de la otra si en este orden esta familia de genes se llaman los genes B de variabilidad esto se llaman los genes de de diversidad y estos son los genes J de join Unión en inglés entonces y literalmente les digo que son familias de genes porque no es un solo Gen B el que tenemos sino que tenemos un montón De

integrantes de esa familia B tenemos integrantes de la familia de y varios integrantes de la familia J por lo tanto Entonces ahora les voy a mostrar una esquema donde vamos a poder ver todos los por lo menos suponer todos los integrantes de la familia Qué pasa con la cadena Alfa la cadena Alfa también está codificadas su región variable por supuesto por los genes B y por los genes J pero no tiene los genes de que si están presentes en la Cadena Beta por lo tanto entonces para codificar la región variable de la cadena Alfa necesitamos

los genes b y los genes J Por supuesto que cada uno después cuando termina su región variable comienza su región constante que es única en este caso es la región constante beta en este caso la región constante Alfa Así que esa no cambia entre los distintos tcr pero para tratar de justificar Cómo tenemos tantas regiones variables distintas para Generar tantos tcr distintos tenemos que entender Entonces los genes que participan en esta familia así que vamos a ver el esquema para tratar de entender esto bueno tratemos de entender despacito esto repítanlo las veces que haga falta

esta clase va a ser larga y va a ser intensa pero por lo menos pueden revisarla las veces que ustedes necesitan vamos a ir describiendo de a poquito Cada una de estas situaciones y después vamos a verla mejor in situ es decir no cuando estamos hablando de la maduración de Linfocito y demás por ahora esto es una esquema que me parece un poco más claro del que tenemos más adelante básicamente Entonces nos encontramos parados en un Linfocito T increíblemente inmaduro todavía es el que llamamos Linfocito timocito perdón y lo que tenemos acá arriba sería su

ADN su ADN la línea germinal Es decir su ADN Intacto sin tocar y cuando nos acercamos a la en este caso lo que sería la cadena Beta a los genes que codifican para la cadena Beta yo les conté que para codificar la región variable que es toda esta que está acá que incluye todas estas cajitas estas cajitas son genes sí y fíjense que le fui poniendo en distintos colores porque estas cajitas que son azules son los integrantes de la familia de los genes de Son genes que están puestos en tándem es decir uno al lado

del otro uno al lado del otro esta línea punteada lo que me está diciendo es que hay un montón de genes más B en el medio es decir tengo el Gen B1 al lado del Gen b2 al lado del gem B3 b4 b5 b6 Y así sucesivamente hasta el B 50 es decir que tendríamos 50 cajitas azules es decir 50 genes de la familia B ahora todos estos genes son iguales no Por supuesto que no el B1 es un poco distinto del b2 que es distinto Del B3 o sea cada uno de ellos lleva una

información distinta Cuántos integrantes más o menos tengo de la familia B 1.50 genes inmediatamente al final del último Gen B tenemos los genes de que son poquitos como verán son solamente dos integrantes y pegaditos como siempre en tándem están los genes J Estos genesj son más o menos 12 12 genes Según por lo menos el libro lo más actualizado posible por lo tanto entonces tendríamos serían 12 cajitas verdes está bien dijimos Entonces los genes B los genes d y los genes J van a codificar para la región variable de mi cadena Beta a continuación que

es lo que encuentro el único Gen que me codifica para la región constante muy bien Es decir que yo acá tengo mucha disponibilidad de genes sin embargo para hacer un tcr yo no puedo expresar es decir no puedo transcribir y después Traducir Todos estos genes Qué significa esto significa que voy a tener que elegir voy a tener que elegir un integrante de cada familia no voy a hacer yo la que elija esto sino que vamos a poner una encima que ahora le vamos a poner un nombre que es una enzima que trabaja al azar Es

decir de estos genes B va a elegir solamente uno en este caso se lo elegí yo Por supuesto y le puse el Gen el B3 Sí ustedes pónganle el nombre que quieran el número Que quieran pero se elige uno de esta integrante de esta familia entre el 1 y el 50 y que ustedes quieran a continuación elegimos uno de estos dos que les decían son poquitos Así que en este caso elegí el D1 y entre los 12 que tengo de los J elegir el j12 Sí y a continuación la región constante ahora fíjense lo que

sucede acá no Esta esta este ADN que tengo acá es un ADN rearre arreglado Esto es algo único porque el ADN no se corta ni se empalma Sí se corta y se empalma el ARN lo que llamamos splicings pero en este caso eso es algo por eso bastante particular que sucede la genética de El tcr Y es que yo corto corto el ADN con todos los genes que no voy a utilizar fíjense que si yo solo seleccione el B3 quiere decir que eliminé el B1 el b2 el b4 hasta el B 50 eliminé el d2

porque yo elegí el otro y de los J solamente me quedé con el 12 Por lo tanto todos los demás los eliminé los corte Los corte y los volví a empalmar empalmé simplemente lo seleccionados está bien Por supuesto que todo esto lo hace una encima Entonces al final voy a tener un ADN mucho más chiquito fíjense que este ADN en realidad era larguísimo si hubiésemos tenido todas las cajitas que corresponden sería un ADN muy muy muy largo pero con haber seleccionado uno de un integrante de cada familia el ADN se acortó muchísimo entonces Cómo está

Formada mi región variable de la cadena Beta está formada por un gen B3 un gen de uno y un gen j12 si nosotros nos ponemos a hacer la combinatoria de posibilidades entre todas las posibles nos vamos a dar cuenta que el número es muy grande realmente además hay más variables que aportan variabilidad así que bueno después las vamos a ver entonces en principio yo sigo teniendo ADN todavía no expresé Ninguna proteína Así que lo que tengo acá es un ADN re arreglado que ahora les cuento cómo hacemos para hacer desaparecer todos los genes que no

fueron seleccionados entonces me quedé con un ADN mucho más cortito al que llamamos ADN arreglado que tiene seleccionado totalmente al azar totalmente al azar estos tres genes que van a codificar para su región variable muy bien una vez que yo ya tengo seleccionados los genes yo ya tengo este ADN arreglado qué es lo que va a suceder a continuación estoy lista para hacer la transcripción es decir que voy a generar a partir de este ADN una ARN mensajero que por supuesto lleva esta misma información una vez que yo ya tengo este ARN mensajero qué es

lo que me falta hacer traducirlo a proteínas básicamente que sería la proteína la cadena Beta del tcr Entonces cuando yo veo la cadena Betel tcr está formado su región variable por Este Gen B3 por este de 1 y por este j12 que fueron seleccionados al azar qué pasaba si yo elegí a otros elegí el B 50 El de 2 y el j3 Bueno generaba una región variable distinta Y eso seguramente va a estar haciendo otro Linfocito T que haya hecho Sr arreglo y así sucesivamente así que por lo tanto tenemos una una combinatoria muy importante

de posibilidades y cada Linfocito T hace estos arreglos de manera completamente aleatoria Entonces Si ya tenemos millones de linfocitos t distintos y cada uno de ellos hace sus combinaciones completamente al azar sin estar influenciado por nada entonces claramente cada uno de ellos tiene la posibilidad de generar un tcr distinto acá les presento este este mecanismo que les contaba recién de cómo hacemos para eliminar aquellos genes que no nos interesan bueno como les contaba primero que esto está llevado a cabo por una enzima que ya se las presento se llama Bdj como los los genes de

los que estábamos hablando bdj recombinasa Sí bueno básicamente su nombre indica la recombinación entonces lo que me muestran acá es como digamos el ADN en su línea germinal como dijimos que está entero esto digamos está está dibujado con lo mismo que estamos viendo ahora pero simplemente para la cadena liviana del bcr Así que pero la situación es la misma y acá lo que me muestran es que Tengo el Gen B1 b2 B3 b4 ta ta ta ta sucesivamente j1 j2j4j5 entonces acá evidentemente lo que quiero es seleccionar el b2 con el j4 Entonces qué es

lo que va a hacer la enzima con todos los genes que están en el medio entre el b2 y el j4 que sería todo este rulo literalmente arma un rulo esto se llama Loop sí Entonces es decir que el ADN por acá el ADN vieron por acá Todo esto seguiría que sería todo este rulo y a Continuación sigue todo esto Ahora como les decía es como hacer un rulo con todo este material que voy a eliminar y lo que hace la ave de J recombinas es que va a cortar por acá corta el ADN por

eso insisto con esto corta por acá y corta por acá bueno Qué pasa cuando corta Por supuesto que esto se desprende esto es como una especie de rulo de ADN que se desprende y en general después va degradación pero así Todo me quedó todo este Este ADN cortado por acá es decir que no se une en el b2 y el j4 Entonces yo corté este este rulo este look lo corté pero ahora lo que tengo que hacer es empalmar Es decir unir como si fuera con plasticola el b2 y el j4 Sí entonces la bdj

recombinasa lo que hace es este rulo con aquel material que quiero eliminar lo corta y como me quedan una porción de ADN por acá y otra porción separada de n por acá lo que hace después es juntar este Gen con este que me lo muestran acá Fíjense cómo quedan pegaditos entonces parece que acá no pasó nada no O sea todos los genes que estaban en el medio entre el b2 y el j4 desaparecieron porque se hizo un rulo con ellos y ese ADN fue a degradación bueno acá lo que me muestran después Este B1 y

este j5 después también van a ser eliminados pero en principio quería mostrarles Cómo se llevaba a cabo este corte y Empalme de ADN que es propio de lo que hace esta enzima que es la Responsable de trabajar al azar como les decía recién y de elegir de forma totalmente azarosa los genes B de y Bueno nos vamos a focalizar Entonces ahora fíjense que este dibujito es muy similar al que al que vimos hace un ratito quizás está un poco menos Claro en cuanto a los números por eso les quería hacer el gráfico anterior Entonces ahora

otra vez tranquilo vamos a tratar de escribir estas situaciones que se están llevando a cabo que Básicamente son las mismas que hablamos recién Entonces dónde estamos posicionados estamos dentro de un timocito recién llegado de la médula ósea es un timocito que está esforzándose por producir un tcr para poder hacer ese tcr cuyas cadenas en este caso son Alfa y Beta primero tiene que ponerse a sintetizar una de ellas que siempre primero es la Beta siempre estos re arreglos de ADN que estamos hablando se llevan a cabo sobre la Cadena beta y luego una vez que

esta Está re arreglada se llevan a cabo los de la cadena Alfa Entonces les decía este timote muy muy inmaduro primero se está esforzando por poder producir un tcr Así que va a fabricar sus dos cadenas para después exponerlas en la membrana Cómo intenta hacer esto bueno como habíamos dicho desde su ADN de la línea germinal tiene una variedad de genes B una variedad de genes de y una variedad De gnj todos con colores distintos me los muestran acá y tiene la región constante de esta cadena Beta tratemos de obviar algunas cosas que aparecen acá

como pero por simplicidad porque por supuesto la parte genética es increíblemente compleja así que solo por simplicidad muy bien dijimos Entonces desde la línea germinal tenemos disponible muchísimos genes sin embargo no voy a transcribir y traducir todos estos genes a la vez sino que voy a Seleccionar no yo sino la bdj recombinasa va a ser la responsable de seleccionar de manera azarosa ungen de cada familia sería un gen B un gen d y un gen j esta situación me produce muchísima variabilidad porque como les decía si yo tengo muchos millones de timocitos y cada uno

tiene una vez de jota recombinasa y cada vez dejo esta recomiendas a trabaja completamente al azar es decir que cada tinocito está Siendo sus propios re arreglos y esto es muy importante Sí muy bien una vez Entonces que la bdj recombinasa empieza a trabajar es decir que empieza a seleccionar lo primero que hacen realidad es seleccionar un gen de y un gen j y hace un primer re arreglo y una vez que está ese re arreglo llevado a cabo selecciona un gen B sí esto es un detalle Simplemente porque lo que nos interesa finalmente es

que se seleccione un gen B un gen b y un gen Hot Fíjense como este ADN es larguísimo porque tiene todas las posibilidades sin embargo este ADN que tenemos acá es mucho más chiquito porque hemos reducido las posibilidades porque separamos un montón de genes que no van a formar parte por lo menos de este tcr sí antes de unirse los genes B con los de y los de con los J actúa otra encima esta enzima tiene un nombre raro se llama desoxinucleotibilo transferás a terminal Nosotros le decimos la enzima Tdt y es una enzima que

se encarga de agregar nucleótidos sí se encarga agregar nucleótidos entre la unión del Gen b y el gen de y entre la unión del Hyundai y el Gen j sí y qué función tiene esta encima agregando nucleótidos bueno que la información que yo ya tenía previamente de estos genes bdj Ahora se ve modificada porque si yo le agrego nucleótidos a esta a esta combinación de genes bdj estoy cambiando la información Que tenía en esos genes bdj y esto para qué me sirve para Seguir generando variabilidad es decir que si yo ya tenía una información con

los genes bdj que había seleccionado ahora que actúa la enzima tdt esa información cambió también sí quizás cambió para peor porque por supuesto muchas de estas cosas pueden fallar pero así es el azar básicamente Muy bien Entonces esta vez dejo otra recombinas es la responsable de Seleccionar un gen de cada uno y esta enzima tdt antes de que estos genes se unan entre sí recuerden este corte y Empalme que hablamos recién agrega nucleótidos y eso me permite cambiar el marco de lectura del ADN y eso significa cambiar la información Sí muy bien mientras estamos con

el ADN re arreglado nuestro Linfocito se encuentra en un estadio propee insisto todavía no tiene nada en la Membrana está haciendo todos los esfuerzos para producir un tcr Así que no vamos a ver pcr en la membrana porque está tratando de sintetizarlo una vez que ya tenemos nuestro ADN arreglado bien el proceso de transcripción es decir que ahora voy a generar una arritmia mensajero a partir de esta información que seleccione sí Esto es lo que llamamos el transcripto primario porque el transcripto primario Recuerden que a diferencia de la rn mensajero ya Pasó por el splicing

por el procesamiento de la rn por el corte y Empalme de la rn miren como durante este splicing desaparecieron un montón de cosas que había por acá que no he comentado Así que nuestro rn mensajero maduro ya tiene seleccionado un gen B un gen y un gen j y una región constante muy bien una vez Entonces que yo tengo la rn mensajero ya maduro lo único que me queda Entonces es la traducción por Lo tanto finalmente qué es lo que sintetizó la cadena Beta solamente la cadena Beta por ahora no genere la Alfa Sí muy

bien entonces cómo está formado mi cadena Beta sabemos por la región constante y la región variable está codificada por estos genes bdj que fueron los que seleccionó la bj recombinas sí fíjense que a partir de la aparición del transcripto primario y después de las proteínas nuestro Linfocito pasó de un estadio proté con Estadio pre T entonces en el estadio preté nuestro Linfocito ya sintetizó la cadena beta y ahora les voy a mostrar en la siguiente diapositiva como esta cadena Beta va a la membrana de nuestro timocito sí está solita esa cadena todavía no está fabricada

la Alfa todavía no está fabricada así que tenemos la mitad de un tcr todavía no tenemos un tcr completo muy bien entonces situaciones importantes para tener en cuenta acá lo Primero es que fíjense que estamos seleccionando otra vez al azar los genes bdij es decir que no hay nadie que le diga entre comillas a la vez que otra recombinasa lo que tiene que seleccionar qué quiero decir con esto que acá No hay ningún antígeno extraño no hay ningún antígeno extraño en el timo que me diga Bueno voy a generar un tcr específico con 13 antígenos

no tengo ningún ningún molde sí es decir que esto se genera totalmente al azar puede ser que todos Estos arreglos sean digamos defectuosos y que este que esta cadenita Beta esté mal sintetizada y que no logre anclarse la membrana Sí por supuesto y pasa muy frecuentemente muy frecuentemente hay muchas cosas acá que generan variabilidad como para que todo siempre funcione la mayor cantidad de las veces las cosas no funcionan Muy bien Entonces como les decía no hay ningún antígeno acá que me seleccione esta recombinación sino que es algo que Sucede absolutamente al azar Ahora bien

nosotros sabemos que todos estos genes no son únicos quiero decir yo tengo estos genes que provienen de mi progenitor materno y después otros de mi progenitor paterno es decir que tenemos alelos para estos genes Sí entonces uno dice bueno que Cuál de estos este genes se va a sintetizar los que vienen de mi mamá o los que vienen de mi papá en principio en principio empiezan a re- arreglarse los dos alelos Es decir esto está pasando en un cromosoma de que proviene de mi mamá y en el que proviene de mi papá estos arreglos empiezan

a la vez ahora bien el que primero sintetice una cadena viable es decir que funcione es el que va a quedar anclado a la membrana es decir que la otra cadena básicamente no se va a expresar esto Qué significa significa que hay exclusión alélica es decir voy a tener una cadena Beta del Linfocito T que proviene o de mi mamá o De mi papá no tengo dos cadenas Beta expresadas de mi mamá y de mi papá juntas es decir si funciona los arreglos de los genes de mi mamá vamos con los genes de mi mamá

y los de mi papá dejan de expresarse ahora si los de mi mamá tuvieron algún defecto y no lograron expresarse vamos con los de mi papá Qué pasa si los de mi papá también fallan es el Linfocito entra en apoptosis sí Recuerden que para el Linfocito es muy importante de hecho es Fundamental en su vida tener un tcr que funcione Y si ya desde desde la base una de sus cadenas no funciona Entonces es el Linfocito se muere por apoptosis muy bien una vez Entonces que pudimos sintetizar nuestra cadena beta y que todo funciona ahora

veremos la otra diapositiva estamos en condiciones de fabricar la cadena Alfa que es la compañera Recuerden que la cadena Alfa tiene genes b y tiene gnj Pero le faltan los genes de de diversidad sí Entonces En este en esta situación se vuelve a expresar la de DJ recombinas a esta enzima que también selecciona absolutamente al azar genes b y genes j muchas veces la cantidad de genes b y J de la cadena Alfa es muy distinta a la cantidad que hay de la cadena Beta sí fíjense que acá les ponen hay como 53 de los

nj Son un montón sí no importa eso No no hay que saberlo pero tengan en cuenta que esto genera mucha variabilidad porque yo tengo para elegir No tengo genes de de diversidad pero tengo muchísimos gnj para seleccionar lo mismo que los genes B Sí entonces Cuáles son los pasos a seguir los mismos que antes una vez que yo ya tengo seleccionado o seleccionó la bdj recombinasa un genvé y un gen J en este caso no actúa la tdt en esta cadena yo ya tengo ADN r arreglado que necesito que luego sea transcripto y después traducido

a la cadena Alfa Sí una vez que tenga fabricada la cadena Alfa qué Es lo que me queda llevarlo a la membrana para que se empareje con la cadena Beta que ya estaba en la membrana por lo tanto ahora tengo un tcr completo con las dos cadenas en este estadio cuando ya tenemos un tcr entero en la membrana este Linfocito pasa a estar al Linfocito T inmaduro ahora vamos a ver algunos detalles más sobre otros marcadores que tienen este Linfocito pero básicamente este Linfocito fíjense todo el esfuerzo que Hizo para poder fabricar un tcr y

finalmente lo logró Así que todavía estamos en el timo por supuesto Y tenemos un Linfocito que acaba de fabricar un tcr lo que nos queda fijarnos ahora es si este tcr realmente funciona es decir puede ser que se haya fabricado lo más bien que se haya anclada la membrana de forma perfecta pero puede ser que funcione mal Así que ahora lo que tenemos que hacer es chequear su funcionamiento Bueno hasta recién entonces lo que veíamos es lo que sucede adentro de uno de estos linfocitos de hecho estuvimos hablando del estadio proteipreté pero ahora quiero que

veamos Entonces no lo que pasa en su interior porque lo que pasa en su interior en sus arreglos genéticos ya lo vimos recién sino lo que quiero es que veamos qué moléculas empiezan a aparecer en la superficie Y la verdad es que este gráfico me parece espectacular y vamos a ver qué Información tenemos y cómo lo leemos por empezar en estas columnas lo que me están contando es el estadio de diferenciación de cada Linfocito T si es decir desde una cédula cédula inmadura que viene desde la médula ósea por todos los estadios en los que

pasa en el timo sí como me doy cuenta eso porque justamente acá abajo me dice En qué zona anatómica me encuentro Sí entonces Este primer estadio es el que viene de la médula ósea que es una Estadía que nosotros no la verdad es que no vamos a mirar pero si estos cuatro estadios como finalmente ocurren en el timo y luego de que ya se completa está esta maduración nuestro Linfocito sale a la periferia Muy bien Entonces vamos a ir viendo cada una de estas características para ver con qué nos vamos a encontrar en esos estadios

como les decía el estadio protein lo que me muestra es que nuestro Linfocito no tiene nada en la membrana es decir no Tiene ningún marcador por lo menos que a nosotros nos interese en principio porque nosotros lo que estamos haciendo en este estadio es hacer los arreglos de ADN que voy a encontrar en este en este momento donde se están haciendo los arreglos de ADN Bueno lo que voy a encontrar es que las células primeramente proliferaron desde que llegaron de la médula hacia el timo en este estadio que le decimos le Llamamos timocitos en este

estadio proté las células empiezan a proliferar y empieza cada uno hacer sus propios arreglos sí en este mismo estadio me dicen que aparece la expresión de raldo Ralp son los genes que codifican para la bdj recombinasa Qué significa esto lo que me está diciendo es que la recombinasa se activa entre este periodo y este es decir que lo que me están mostrando es que se están haciendo los arreglos de Esos genes bdj que hablamos hace un ratito en este mismo estadio se expresa la enzima tdt que dijimos que agrega nucleótidos cada vez que Quiero unir

un gen B con un gen b y un gen de con un mascota Sí muy bien básicamente de esto qué es lo que nos sirve por supuesto en la membrana no tenemos ningún otro marcador propio del Linfocito T nosotros conocemos el marcador cd4 El corrector no que es corrector sede cuatro y cd8 no está presente ninguno de los dos en la Membrana porque todavía no tengo tcr sí Por lo tanto acá les aclaré cd4 y C de 8 negativos eso significa que no están presentes en esta última filita me muestran si tenemos respuestas a los

antígenos todavía no tengo ningún ninguna respuesta a nada porque no tengo receptor formado básicamente sí Por lo tanto Entonces por ahora seguimos dijimos que una vez que podemos sintetizar la cadena Beta que fíjense Cómo está puesta acá en la membrana tenemos una cadena muy chiquitita al lado que se llama cadena Alfa sustituta es decir no es la cadena Alfa final la cadena Alfa va a empezar a re arreglarse en esta instancia pero todavía no está sintetizada pero sí tenemos como un suplente que es esta cadena Alfa sustituta en este estadio Entonces se expresan los genes

rad eso significa que la recombinasa va a estar activa la que seguramente ya no va a funcionar acá Es la enzima tdt porque no me la muestra qué es lo que pasa en este mismo estadio mientras Ya tengo la cadena beta en la membrana y la cadena Alfa se está sintetizando empieza a aparecer el cd3 esta molécula que mencionamos hace un ratito que forma parte del complejo del receptor tcr que me sirve para señalizar sí Por lo tanto este cd3 ya aparece en la membrana y aparece una expresión muy baja quizás Tenemos que tener cuidado

con esto una expresión baja tanto del Cd4 como del cd8 todavía no es una expresión elevada por lo tanto entonces tengamos este cuidado con esta afirmación Porque si bien empieza a aparecer realmente este estadio de doble positivo que significa que tengo los dos marcadores sucede en el siguiente estadio sí que es cuando yo ya tengo ambos ambas cadenas del tcr en la membrana entonces vámonos para allá ya lo utilizar la cadena Alfa armé el receptor Completo tengo el tcr completo no lo muestran acá pero ya tengo presente tanto el cd4 como el cd8 sí acá

pasamos un estadio que le llamamos doble positivo cómo le llamamos al estadio previo donde no tenía nise de cuatro nise de 8 le llamamos doble negativo Sí entonces en estos estadios le llamamos doble negativo cuando aparecen tanto el cd4 como el cd8 le llamamos doble positivo es en este estadio donde yo ya tengo el Cerro completo El cd4 y el cd8 que nuestro Linfocito va a ser sometido a educación es decir esta selección positiva y negativa que vamos a ver en las próximas diapositivas Es un proceso en el que educamos al Linfocito para que no

reaccione con antígenos propios es decir le vamos a presentar moléculas nuestras y vamos a tratar de que es el Linfocito no se active reconociendo esas moléculas propias sí Así que ahora nos vamos a dedicar a hablar bien de este Asunto una vez que ya pasaron este periodo educativo que es muy estricto muy estricto nuestro Linfocito Ya está listo ya está listo para salir del timo Sí una de las cosas importantes que suceden este estadio por supuesto el tcr sigue intacto perfectamente pero en este estadio se llama simple positivo porque este Linfocito se define para hacer

o c de 4 o cd8 no puede tener los dos marcadores ahora sino que se va a Definir por uno de los dos por eso se llama simple positivo ahora esto lo vamos a ver mejor un poquito más adelante no se preocupen y una vez Entonces que tenemos este Linfocito que ya está en estadio inmaduro ya está completo está listo para salir va a terminar su maduración al final en la periferia que realmente en realidad es muy poquito lo que lo que termina de madurar en la periferia pero lo importante Entonces es Que ya está

listo para encontrarse con el antígeno para el cual es específico el término virgen implica precisamente esto que todavía no conoció el antígeno para cual es específico Sí entonces este Linfocito ya en la periferia es maduro en la periferia Ya está listo para para actuar Pero todavía no encontró a su antígeno por lo tanto es denominado virgen Bueno ahora entonces que tenemos relativamente fresca la situación Genética y ya vimos todo el recorrido del Linfocito dentro del timo que ahora vamos a ver en detalle el tema de la selección positiva y negativa quiero que recordemos con esta

diapositiva Cuáles son los factores que generan variabilidad que generan diversidad en el tcr Sí porque realmente no es un no es una sola no es una sola situación la que me genera esa variabilidad sino que es una combinación de muchas Entonces Primero recordemos que todo esto ocurre antes de encontrarse con cualquier antígeno esto es maravilloso porque básicamente generamos tcr con especificidades para antígenos quizá que quizás no vamos a encontrar nunca a lo largo de nuestra vida sin embargo nosotros lo generamos de forma azarosa igual por las dudas entonces esto cómo lo podemos justificar lo justificamos

a través de esta base genética que discutimos hace un ratito Entonces Qué cosas me van generando variabilidad primero disponer de muchos genes de de yj El hecho de tener muchos genes distintos de cada una de estas familias de genes me permite también hacer combinaciones distintas hace un ratito dijimos está encima de dji selecciona completamente al azar un miembro de cada familia de genes Es decir de todos los genes B disponibles selecciona solo uno de los genes de Selección a solo uno de los nj selecciona solo uno y esas posibles combinaciones van cambiando timocitatimosito por lo

tanto cada uno tiene un tcr diferente no solo eso ya genera mucha variabilidad sino que el hecho de agregar nucleótidos que dijimos que eso se encarga la enzima tdt me permite además incrementar la variabilidad es decir la información que yo ya había seleccionado inclusive cambia nuevamente por lo tanto eso ha Creciente a la variabilidad el hecho de tener cadenas beta y cadenas Alfa que se van sintetizando de manera independiente Recuerden que primero se fabrica la beta y después la Alfa sin embargo la bj recombinasa en cada uno de los casos actúa de manera independiente entonces

La verdad es que lo que selecciona en la cadena Beta No necesariamente va a seleccionar en la cadena Alfa sí Por lo tanto Entonces los Sitios de Unión que generan las diferentes cadenas Alfa y Beta me generan muchísima más variabilidad Sí y hablamos de la exclusión alélica en la cadena Beta que la Alfa no la tiene Eso quiere decir que solamente un gen se expresa y eso Perdón un alelo se expresa es decir o el materno o el paterno Y eso también me genera variabilidad porque cada alelo trae información diferente entonces Recuerden que todo esto

es Antes de ver a los antígenos Luego de ver a los antígenos no sucede nada Sí qué quiero decir con esto no podemos cambiar la afinidad del tcr por el antígeno luego de encontrarnos con ese antígeno cosa que sí puede suceder con los bcr que vamos a ver en la próxima clase Sí está este concepto de permutación somática es algo que ocurre solamente para los bcr no ocurre para los tcr Así que tengamos lo en cuenta Bueno ahora nos vamos a meter de lleno en el proceso educativo del Linfocito que les contaba que es una

educación muy muy estricta qué cosas tienen que suceder durante esa educación primero tienen que suceder los reordenamientos génicos para formar el tcr que eso ya lo vimos hace un ratito es decir que vamos a partir desde la base de que nuestro Linfocito ya tiene un tcr armado Sí vamos a tiene que haber sucedido Perdón en ese momento si ese tcr tiene cadenas Alfabeta que dijimos que es la mayoría o si ese tcr va a tener cadenas gama Delta que es lo que le pasaba al 5% de los linfocitos luego vamos a ver entonces lo que

ocurre en la selección positiva y negativa es decir este tcr que yo acabo de generar tengo que chequear su funcionalidad tengo que ver si realmente me sirve así que vamos a ver de qué de qué se trata precisamente eso y otra de las cosas importantes que ocurren durante la Educación química es la definición de un Linfocito hacia cd4 o hacia cd8 Sí entonces por lo tanto ahora vamos a ver qué Cuáles son los procesos que ocurren en el timoc una vez que ya generamos el tcr y cómo hacemos finalmente para definir una población cd4 o

cd8 Bueno vamos a ir recorriendo Entonces el timo No desde los estadios más inmaduros de los timocitos y como a medida que va madurando van migrando desde la corteza del timo hacia la médula hacia la zona Más central sí Y es importante acá que tengamos en cuenta Qué células me colaboran con esta educación química Entonces primero diferenciamos Cuáles son nuestros timocitos Cuáles son estos linfocitos inmaduros que están en la corteza que están dibujados acá redondos en azul y tenemos como unas células acá como estrelladas que esos son las células epiteliales corticales fíjense la denominación cortical

es decir que estas son células del epitelio pero que Están en la corteza Sí así como tengo estas corticales después voy a tener también células epiteliales medulares es decir que están un poco más abajo en la médula del timo Sí muy bien entonces dijimos a medida que nuestro timocito va a ir migrando hacia la médula es que va a ir pasando por estos distintos estadios que estuvimos mencionando fíjense como en la corteza del timo Estos timocitos se encuentran doble negativos Qué significa no tienen cd4 no tienen cd8 qué están haciendo estos timocitos en la corteza

están haciendo los rearrelos génicos de estos genes bdj para poder expresar un tcr O sea que todo eso que hemos visto en una diapositiva está sucediendo en esta parte del timo vamos a tener macrófagos acá colaborando con estas células epiteliales corticales y ahora en la siguiente diapositiva Vamos a ver qué papel cumplen cada una de estas estas células sí a medida entonces que vamos a ir yéndonos hacia la médula vamos a encontrarnos con este estadio doble positivo qué significaba doble positivo tiene presente él se de 4 y el cd8 ambos a la vez y en

ese momento también ya tiene su tcr completamente formado es decir que es un Linfocito T que ya está listo para ser educado básicamente muy bien en esta educación también son Muy importantes no solo las células epiteliales corticales sino también las células dendríticas que están en la corteza quiero hacer una distinción quizás ahora no no nos va a resonar mucho esta información pero más adelante Quizás sí estas células dendríticas son células que provienen de la médula ósea también pero que vienen de la médula ósea y se en el timo no son células dendríticas que vengan desde

la periferia sí aclaro Esto porque una sola dendrítica que viene de la periferia tendría que traer antígenos antígenos extraños y acá No hay antígenos extraños por lo tanto esta célula dendrítica verdad vamos a ver que tiene un papel muy importante en la educación Pero es una célula dendrítica que no proviene de la periferia es una célula dendrítica que emigró desde la médula y se alojó en el timo sin encontrar ningún antígeno extraño muy bien a medida entonces que vamos Madurando que ya estamos llegando fíjense a la médula dijimos que los linfocitos se definen por el

cd4 o el cd8 sí Por lo tanto Este es el estadio simple positivo fíjense cómo están en la médula ya y una vez que ya definen este estado y que ya fueron educados son capaces de salir por las células hacia la periferia sí Entonces ahora vamos a hablar bien de qué se trata esta esta educación y cómo se convierten desde doble positivos a Simple positivos Bueno muy bien a ver qué es lo que vemos en esta diapositiva vemos esencialmente lo mismo que vimos recién nada más que está como de costado sí Entonces vamos a ver

qué vemos acá acá estamos en la corteza del timo sí a medida que nuestro Linfocito va a ir madurando va a ir corriéndose hacia la médula que sería esta parte de acá sí todavía entonces en esta situación en este recuadro estamos en el timo cuando nuestro Linfocito ya Esté educado como corresponde recién Ahí va a salir a la periferia Muy bien Entonces vamos a partir de esta de este estadio de nuestro Linfocito que es el estadio doble positivo por qué no podemos educar al Linfocito antes de este estadio porque les contaba que para definir la

funcionalidad de un Linfocito T tiene que tener un tcr Y si el tcr todavía no está formado no tiene ningún sentido educarlo por el tcr por lo tanto en el primer Momento en el que podemos empezar a educar el Linfocito T es cuando ya tiene un tcr formado que me lo muestran acá en este momento cuando el tcr ya está plenamente formado en la membrana es que aparecen el cb4 y el cd8 ya en cantidades importantes acá también me los está mostrando fíjense muy bien así que este es el estadio doble positivo que habíamos habíamos

dicho Y de qué se trata Entonces esta esta selección que vamos a llevar a cabo acá Esta selección en principio la primera que ocurre se llama selección positiva Sí y el objetivo de esta selección es seleccionar aquel tcr que pueda unirse a un mhc en la superficie de una célula epitelial cortical o en la superficie de una célula dendrítica que está en la corteza pero básicamente reconocer smhc con una avidez o una afinidad intermedia Qué significa intermedio que no significa ni bajo ni Alto esta esta señal intermedia que me estaría generando la unión del tcr

con el mhc de estas células presentadoras significa que esta señal intermedia me está dando la señal justa mi Linfocito T para que genere una señal de supervivencia es decir mi Linfocito T dentro de un mes aproximadamente si nadie lo rescata si nadie le da una señal de supervivencia este Linfocito se muere sí Por lo tanto lo que estamos Tratando de hacer con esta señal intermedia es una señal justa ni mucha ni poca que me permita la sobrevida del Linfocito sí Qué pasa si la señal que yo recibo es una señal muy baja o nula por

ejemplo este tcr que genere no reconoce el mhc si no hay reconocimiento entonces este tcr no genera señal y si no genera señal Qué le pasa a mi Linfocito se tiene que morir Sí esta muerte se llama bueno acá lo tradujeron por descuido en realidad Se llama muerte por abandono y lo que significa es que nadie rescató al Linfocito te Sí muy bien entonces una pregunta que no se puede hacer es Por qué este tcr no reconocería el mhc y yo les hago la pregunta al revés por qué Sí lo reconocería porque este tcr Se

generó absolutamente al azar no fue seleccionado por el nhc no genere tcrs que se unan al mhc no había ningún mhc en ese lugar por lo tanto este tcr como Se generó de manera aleatoria es muy Posible que no funcione sí es decir que yo pude fabricar las dos cadenas con muchísimo esfuerzo expresarse de cuatro expresarse de 8 pero el tcr no reconoce el mhc por lo tanto es el Linfocito se tiene que morir qué le va a pasar no va a recibir señal por lo tanto va a morir abandonado algo importante acá yo recién

les dije que estas células epiteliales corticales y las células dendríticas están presentando como siempre no a través del Mhc siempre tiene que haber péptidos y en el timo no tengo péptidos extraños al contrario lo que estoy presentando son péptidos del timo Sí entonces lo que estamos tratando es que estos linfocitos en principio no me interesa tanto el antígeno sino que me interesa que haya reconocimiento del mhc es decir que se enganchen al mhc Pero los péptidos que se están presentando son siempre antígenos propios los que llamamos auto antígenos Sí entonces repito la Situación estas células

presentadoras están con su umhc presentando antígenos propios Cuál es el objetivo de esta selección positiva que este tcr reconozca el mhc por ahora el péptido del medio no me interesa mucho pero me interesa que se reconozca el mhc con una afinidad o una 10 que no es ni mucha ni poca dijimos que tiene que ser intermedio bueno vimos dos situaciones de tres o sea es decir si no tengo señal mi Linfocito se muere si tengo la señal Justa mi Linfocito sobrevive Qué pasa si la señal es muy intensa Qué pasa si yo me uno al

mhc con el péptido propio y la señal es tan intensa dentro del Linfocito tequi Linfocito se activa es el Linfocito no puede sobrevivir Por qué no porque está reaccionando con demasiada fuerza al mhc y al péptido propio esto es un Linfocito potencialmente autoreactivo Qué le pasa a ese Linfocito se va a tener que morir también Esta selección que les estoy contando acá donde tengo un exceso de señal tengo una señal tan alta que ahora el Linfocito se activó es como que se despertó en vez de tener una señal como tenue de supervivencia sino que nos

pasamos de la señal el Linfocito se activó y como les decía este Linfocito tiene que entrar en apoptosis en este momento Sí este proceso que acabamos de describir se llama selección negativa sí es decir que está eliminando linfocitos Que se prenden que se activan en esta situación ahora bien si bien estudiar esto es bastante complicado los libros lo que indican es que esta selección negativa se da en mayor proporción en la médula del timo no tanto en la corteza por lo tanto ahora Este es un proceso que vamos a volver a repetir si quieren ahora

lo vamos a volver a repetir está bien En principio mi selección positiva porque ese significa positiva porque vamos a seleccionar positivamente van a sobrevivir los linfocitos Que tengan un pcr que reconozcan el mhc y en ese mismo momento matando dos pájaros de un tiro en ese mismo momento si lo que acabo de reconocer es un mhc tipo 1 seguramente el cd8 va a poder hacer contacto con este mhc tipo 1 y va a ser el corre receptor que va a quedar seleccionado es decir el cd8 se va a Unir a la mente ese tipo 1

y el cd4 deja de producirse con el tiempo o si lo que reconocí fue un mhc de tipo 2 se va a unir el cd4 y el cd8 es el que va a dejar de expresarse por lo tanto luego de la selección positiva cada uno de mis linfocitos Además ya de tener un tcr que reconozca con la con la vida justa el mhc también van a pasar al estadio simple positivo Porque ya fueron ya se decidieron si van a hacer cd4s Sí así que en el siguiente estadio una Vez que pasamos la selección positiva nuestro

Linfocito ya va migrando a la médula del timo y en la médula del timo ya los encontramos simple positivos Así que ahora vamos a ver qué qué nueva qué nueva educación van a recibir porque ya recibieron una parte de su educación ahora vamos a recibir la otra para poder eliminar los linfocitos otros linfocitos autorreactivos bueno como les decía Entonces estamos con estos linfocitos que tienen colores Distintos para poder diferenciarlos Este es un cd4 ya simple positivo como les decía esto es un cd8 simple positivo cada uno de ellos fue restringido por el mhc que reconoció

cada uno en su momento durante la selección positiva sí como les contaba Entonces ahora viene como una segunda Ronda de evaluación ya tuvimos una primera donde hicimos separamos mucho la paja del trigo aquí hay muchísimos linfocitos t dobles positivos Que se mueran que se mueren Porque sus tcr no llegan a reconocer el mhc como les contaba como esto es aleatorio hay muchísimos tcr que fallan en el reconocimiento del mhc por lo tanto hay mucha muerte por abandono aquellos que sobrevivieron milagrosamente a esta a esta primera selección son sometidos a una segunda Ronda de selección Y

qué es lo que vamos a chequear ahora Bueno ya sabemos que el tcr funciona eso ya sabemos ya sabemos que reconoce un Mhc porque Lo acabamos de seleccionar en la selección positiva ahora lo que vamos a hacer A través de las células epiteliales medulares y a las células dendríticas que están acá en la médula del timo estas estas células presentadoras de antígenos le van a presentar a través del mhs 1 y 2 a cada uno antígenos también y siempre antígenos propios ojo con esto Recuerden que en el timo no tenemos antígenos extraños sí es Decir

de patógenos estoy hablando pero qué tipo de antígenos le van a presentar a estos linfocitos le van a presentar antígenos que son propios por supuesto pero que no son antígenos del timo son antígenos que son de la periferia es decir son antígenos con los que se pueden encontrar en su recorrido en su vida de Linfocito maduro sí Entonces vamos a vamos a pensar la importancia de esto Sí vamos a tomar como ejemplo como auto antígeno Recuerden que auto antígeno significa un antígeno propio no como un antígeno propio vamos a pensar una molécula que ustedes conocen

un montón y que es proteína y que es la insulina Sí está bien la verdad es que nuestros linfocitos estos linfocitos que vemos acá si yo le muestro exclusivamente antígenos del timo y los educo para que no reaccionen contra los antígenos del timo yo voy a hacer digamos migrar a la periferia Linfocitos que van a reconocer como antígenos propios los antígenos del timo solamente pero en la periferia no se van a encontrar con antígenos del timo es decir estoy educando a alguien para que salga la vida sin haberle mostrados los antígenos de la vida Sí

entonces no tiene sentido que yo le muestre solo antígenos del timo porque cuando salen a la periferia nunca más se van a encontrar con esos antígenos sí Por lo tanto en la médula del timo le tengo que Presentar antígenos con los que frecuentemente se va a encontrar en la periferia sí esto genera un problema Por supuesto porque Porque podríamos o por qué podría haber insulina como les conté hace un ratito acá en la médula del timo qué tiene que ver la insulina en el timo Por supuesto que no tiene nada que ver las células del

timo no producen insulina Así que cuidado con esto qué es lo que estoy queriendo decirles que lo que van A hacer estas células epiteliales medulares y las células dendríticas son producir pedacitos pedacitos es decir fragmentos tanto de la insulina como de cualquier otra proteína que se les ocurra y esas fracciones a fragmentos esos péptidos son expresados en el mhc tanto uno como dos sí Y cómo hacemos para que se exprese en la médula del timo un pedacito de insulina cómo hacemos eso porque precisamente hay un factor de Transcripción que se llama aire que permite la

expresión de péptidos no de proteínas completas de péptidos Es decir de porciones de proteínas de antígenos que son de la periferia acá en el timo entonces insisto con esto es muy loco lo que pasa acá en la médula del timo vamos a presentar péptidos pedacitos de proteínas que no son del timo sino que son de la periferia sí son del exterior del timo y Esto se logra gracias a este factor de Transcripción aire que permite la expresión de esos antígenos propios en este lugar muy bien entonces claro estos linfocitos cd8 y cd4 ahora son bultos

a chequear yo ya sé que reconocen el mhc el problema ahora es que quiero saber si van a reconocer el antígeno propio que le están mostrando Sí entonces por eso les digo que esto vuelve a hacer una nueva Ronda de selección porque el mhc lo van a Reconocer perfecto con la avidez necesaria todo genial pero si el antígeno que está en el centro presentándose ese antígeno propio que es de la periferia logra activar al cd4 al cd8 estos linfocitos son potencialmente autorectivos eso qué significa que en la periferia van a actuar contra ese antígeno propio

eso no se puede permitir por lo tanto estos linfocitos se mueren por apoptosis Cómo se llama esta selección como dijimos antes se llama Selección negativa Entonces qué importancia tiene la selección negativa esta selección lo que me permite es eliminar los linfocitos los clones de linfocitos que son auto reactivos aquellos que recibieron una señal a través del mhc con este antígeno propio y la señal fue tan alta que finalmente se activaron los linfocitos fíjense que recién hablamos de esta afinidad intermedia no del dcr con el mhc la afinidad no depende sólo del Contacto con el mhc

depende del mhc y el péptido que tienen mostrándose sí Por lo tanto entonces si yo ahora tengo una buena afinidad con el mhc pero tengo un péptido y toda esa combinación hace que la señal sea muy intensa sobre el Linfocito Bueno este Linfocito se va a activar y es un Linfocito que en este estadio tiene que morir por lo tanto esto es lo que se llama la selección negativa Cuando nosotros juntamos estas dos selecciones la selección positiva y la negativa nos encontramos con lo que se llama tolerancia central miren este concepto no primero central porque

está en un órgano linfoide primario no generador y segundo tolerancia significa literalmente tolerar aguantar reconocer a los antígenos que son propios y no actuar contra ellos no activarse Qué pasa si nos activamos nos morimos básicamente una vez que nuestros Linfocitos también sobreviven a esta a esta nueva prueba de encontrar antígenos propios y siempre con una avidez intermedia son muy poquitos realmente los que logran salir a la periferia y empezar a circular en los ganglios sí no quiero no quiero dejar de comentar Quizás algo que es minoritario pero solo para para dar una idea integral de

lo que pasa en el timo como en el timo también se generan los linfocitos T reguladores que eso Quizás lo podemos Discutir un poquito más adelante ahora ya tenemos mucha información lo esté reguladores son los responsables también de generar tolerancia pero a nivel periférico es decir fuera del timo Nosotros también generamos tolerancia Así que lo vamos a ver en las próximas clases y Durante este durante toda esta maduración de linfocitos t que estuvimos hablando mucho de serie 4 y C de 8 recordemos que también tenemos otros linfocitos t que Por ejemplo este verde que me

muestran acá es un Linfocito de gama Delta los Gama Delta los que tienen su tcr gama Delta no tienen ni cb4 ni se ve 8 recuerden eso no son como estos tienen un tcr que es invariante y que reconoce básicamente lípidos es decir que su forma de funcionamiento es absolutamente distinto al que venimos viendo y otra población que también sale del timo son los linfocitos que llamamos los nkt son estos linfocitos que son una Mezcla entre nk y linfocitos t tienen algunos marcadores en la superficie de la población nk pero tienen un tcr un tcr

como el que tienen nuestros linfocitos normales alfa beta inclusive así pero esa alfa beta no es variable es decir que son estos dos son poblaciones minoritarias pero no quería dejar de mencionarlos para que se den cuenta que todos estos linfocitos se educan en el timo bueno recién hablábamos de esto de esta Afinidad intermedia que tiene que tener el tcr con el mhc y el antígeno propio y yo creo que con este con este grafiquito nos va a quedar súper Claro porque esta franja están es delgadita porque la afinidad tiene que ser la justa porque Recuerden

que esa afinidad justa que significa significa una señal Perfecta de sobreviva sobrevida perdón entonces este Linfocito cuando tiene esta señal justita de todas estas señales posibles esta señal justita permite la sobrevida Qué pasa si la señal es menor en este caso lo que tenemos es la muerte por abandono que les contaba hace un ratito sí es decir que no logra finalmente generar señal a través de del tcr y si no genera aunque sea una mínima señal lo que está sucediendo es que no está reconociendo el mhc por lo tanto es el Linfocito no me sirve

potencialmente y tiene que morir por abandono como dijimos Qué pasa si la afinidad es demasiado alta No al Contrario lo que estamos logrando es que esté Linfocito reconozca demasiado el mhc con los antígenos propios Y eso significa que una intensidad muy muy alta de señal hace que el Linfocito se active por lo tanto lo que tiene que suceder Es que este Linfocito se tiene que seleccionar de manera negativa es decir este Linfocito es autorreactivo Sí entonces dijimos Por qué al final esta afinidad tiene que ser tan justita y me gusta esta palabra que utilizan acá

el Término carnicería porque realmente hay una muerte muy muy importante del Linfocito fíjense como la gran mayoría no logra no logra sobrevivir a este tipo de Educación tan estricta decir que solamente entre el 2 y el 4% como mucho el 5% de linfocitos logra sobrevivir es como es poquito no bueno y precisamente lo que hablamos Es que el hecho de generar un tcr tan variable y tan azaroso por un lado está buenísimo porque me permite reconocer una cantidad De antígenos impresionantes pero la verdad es que que sea tan azaroso tampoco me ayuda porque por supuesto

entre tanto azar hay muchas cosas que no sirven por lo tanto entonces aquellas cosas que no sirven tienen que ser eliminadas Cuál es el camino que continúa nuestro Linfocito fíjense como venimos haciendo el seguimiento de este Linfocito desde que salió de la médula ósea fue educado en el timo como finalmente logró salir Bien educado del timo y ahora empieza a recorrer los órganos linfoides secundarios no que para nosotros lo que llamamos periferia Entonces estos linfocitos es interesante porque tiene un patrón de migración muy importante son linfocitos recuerden los que salen del timo salen ya haciendo

maduros pero vírgenes es decir que van a pasar se la van a pasar circulando a través de los órganos linfoides secundarios hasta encontrar a su antígeno hay linfocitos Como dijimos que nunca van a encontrar su antígeno en la vida Pero ellos van a seguir recirculando Sí muy bien entonces acá lo que vemos es como los linfocitos o Linfocito Virgen ingresa a un ganglio por ejemplo un órgano linfoide secundario y vamos a hablar entonces ahora en esta situación de que encuentra su antígeno es decir que ya podemos comenzar con la respuesta adaptativa entonces la cal digamos

cosas Importantes que tenemos que saber primero un Linfocito virgen necesita Sí o sí que le presenten los antígenos Recuerden que sus antígenos deben ser proteicos y tienen que ser presentados en el contexto del mhc si estoy hablando de Linfocito cd4 tiene que ser sobre un mts tipo 2 y estoy hablando de un Linfocito cd8 que no me lo muestran acá debe ser en el contexto del mhc tipo 1 Sí muy bien y quién tiene que ser mi célula presentadora de Antígeno no puede ser otra en esta en esta instancia más que una célula dentrítica convencional

sí es decir que esta célula dendrítica que vemos acá es una célula dendrítica que viene del tejido donde se encontró el patógeno que tomó una muestra de ese patógeno en el tejido que miró hasta el ganglio y en el ganglio ya se convirtió en una buena célula presentadora antígeno usted ya tuvieron una clase sobre presentación antigénica la soleandertrítica cuando Llega al ganglio ya está en condiciones de ser una buena presentadora por lo tanto entonces tiene No solo el mhc con el péptido extraño presentado sino que tiene muchas moléculas coestimulatorias necesarias para que se lleve a

cabo este proceso muy bien Por lo tanto les reitero la célula dendrítica convencional es la única capaz de poder activar a un Linfocito T que por ahora era virgen que no estaba activado aún Sí muy bien Qué pasa cuando nuestro Linfocito se acaba de activar es decir la célula dentrítica le presentó el antígeno para el cual tiene un tcr específico generó una señal intensa con este contra este antígeno Así que este Linfocito se activa y lo que viene a continuación es algo propio de la respuesta adaptativa que ahora lo vamos a ver mejor en otra

diapositiva qué es lo que llamamos expansión clonal es decir que este Linfocito empieza a proliferar empieza a Multiplicarse y el término clonal expansión clonal me lleva un poco a pensar que cada una de estas células son idénticas entre sí son idénticas a la que le dio origen Sí o sea son todos clones de la original Sale este Linfocito ya no es un Linfocito de virgen este Linfocito ahora es un Linfocito T efector es un list es un Linfocito que ya está listo para actuar ahora vamos a ver cuando veamos los subtipos de linfocitos t que

tenemos que Estos linfocitos en general no se quedan no se quedan en el ganglio sino que estos linfocitos van al tejido donde se encuentra el patógeno miren acá me muestran como si fuera un virus Sí este es el patógeno y van a entonces en el en este sitio en el lugar de la infección van a colaborar sobre todo con células del inmunidad innata sí Así que ahora vamos a ver las distintas poblaciones la del cd4 Y c8 qué papel cumplen pero básicamente estas células que empiezan a Proliferar en el ganglio una vez activadas migran hacia

el lugar de la infección miremos un poquito más de cerca esta presentación antigénica me parece interesante precisamente porque les comentaba recién que la presentación que hace la célula dendrítica convencional de estos antígenos fíjense cómo está dibujado como si fuera como un palito marrón ese palito Entonces es un antígeno proteico es un antígeno extraño Y está montado sobre un mhc Sí entonces aquí lo que me muestran Es que este primer contacto de la célula dendrítica con nuestro Linfocito T en principio virgen requiere de algo más que solamente este contacto porque por supuesto esto es fundamental Porque

si este contacto no se llevará a cabo por supuesto No hay reconocimiento Entonces no hay activación pero la verdad es que no es la única molécula necesaria sino que Necesitamos moléculas accesorias que les conté que eran las moléculas coestimuladoras sí Y esas moléculas coestimuladoras son tan pero tan necesarias en el momento que si yo llego a generar presentación antigénica sin moléculas coestimulatorias el Linfocito T ingresa en un estado que se llama alergia que si nosotros lo llevamos a algo que conocemos en la vida real sería como una especie de coma Sí y de ese coma

no sale más el Linfocito es Decir que pasado unos cuantos días es el Linfocito se muere es decir que por supuesto que este reconocimiento mhz es fundamental pero si se da en un contexto donde no hay moléculas coestimulatorias este Linfocito queda alérgico muy bien entonces cómo hacemos para producir estas moléculas coestimulatorias bueno por empezar la célula dendrítica que ya está más madura en este en este estado presenta algunas moléculas Coestimuladoras en este caso me muestran por ejemplo una molécula importante que se llama cd40 y el Linfocito T Presenta una molécula que se llama cd28 Sí

fíjense cada una de estas moléculas en la superficie de qué célula se encuentra Este primer contacto Este primer contacto lo que le permite este Linfocito T es poder expresar en el siguiente un ratito después expresar el ligando de cd40 fíjense que acá tengo el cd40 Solo que sería como un receptor y No tengo nada que contacte con él sin embargo este primer contacto del mhc con el tcr le permite a mi Linfocito poder expresar el ligando ese de 40 y esto realmente muy importante porque por supuesto ahora el cd40 que es como el receptor genera

una señal dentro del azul dendrítica y qué hace la célula dendrítica bueno por empezar empieza a liberar citoquinas Y eso es muy importante para estimular a los linfocitos t Pero además expresan Ligando de esta molécula del cd 28 Sí entonces fíjense un ratito después como lo que empezó siendo una Unión de una sola molécula terminan siendo tres moléculas en paralelo por lo tanto Esta es realmente Una activación que le permite al Linfocito T después empezar a proliferar justamente hablando de la importancia de las moléculas coestimulatorias ahora vemos en esta diapositiva donde también hay una presentación

antigénica de una Célula dendrítica hacia un Linfocito cd4 vemos la presencia de c-40 ligando y cd40 como vimos hace un ratito vimos la presencia de El mhc de tipo 2 que siempre es el que contacta con el tcr de un Linfocito cd4 entonces dijimos que esta presentación que está completa ahora con moléculas coestimuladoras se puede llevar a cabo ahora Bien acá estamos lo que lo que estamos intentando hacer es activar un Linfocito cd4 que es virgen si yo Tuviera que activar a un cd8 que también es responsable la célula dendrítica también lo podría hacer en

cualquier condición la realidad es que no en principio la célula dendrítica como vimos la diapositiva pasada no solo es capaz de activar al cd4 sino que el cd4 en retribución permite que la célula dendrítica exprese más moléculas coestimulatorias Sí entonces hay como un ir y venir y básicamente las dos células se ven beneficiadas sí la célula Dendrítica entonces presente el antígeno el tcr dijimos que reconoce este antígeno el Linfocito cd4 se activa y también expresa los ligandos para que esta célula dendrítica pueda seguir produciendo moléculas coestimulatorias es decir entonces que nuestra célula dendrítica una vez

que ingresa al ganglio tiene cierta cantidad de moléculas o estimulatorias en su membrana y esa cantidad le sirve para Activar a un cd4 pero esa cantidad que sirve para activar un cd4 no le alcanza para activar a un cd8 sí Por lo tanto necesitamos más moléculas coestimulatorias para poder activar a un cd8 Entonces qué es lo que estoy queriendo transmitirles la presentación antigénica al cd4 beneficia a la célula dendrítica y la beneficia de tal forma de que permite la expresión de más moléculas coestimulatorias y en esa situación que Me la muestran acá un poco más

marroncita está preparada está lista para hacerle la presentación antigénica y la activación a un Linfocito cd8 miremos un poco acá esta sinapsis inmunológica Recuerden que la suela dendrítica presenta a través del mhc tipo 1 los antígenos a un Linfocito cd8 el cd8 como siempre tiene también un tcr str está reconociendo el antígeno en el contexto del mhc tipo 1 y en este caso El corre receptor es el cd8 el que contacta con el mhc1 de la misma forma que el cd4 es el que contacta con el mhc2 sí como vimos en la ontogenia Cómo se

restringía cada Linfocito con respecto al mhc que reconocía sí y el hecho de tener estas moléculas coestimulatorias hacen que ahora el cd8 sí puede activarse Sí y como le decía esta situación es importantísima si el patógeno que ingresó es un patógeno intracelular vamos a necesitar la Presencia de un cd8 por lo tanto este s8 va a poder activarse siempre que la cédula dendrítica haya previamente presentado antígenos a un cd4 Entonces es primero esta presentación para luego mejorar mi cantidad de moléculas o estimulatorias y poder hacer esta segunda presentación y esto es tan importante tan importante

que si no tenemos la colaboración de este primer cd4 el cd8 no logra generar linfocitos de memoria Por lo tanto fíjense qué importante que es esta que se está presentación Sí una vez que los cd4 y los cd8 se activaron comienzan y liberar interluquina 2 este factor de proliferación tan importante para los linfocitos y ambas poblaciones empiezan a proliferar una vez que proliferaron son capaces de migrar al tejido infectado bueno habiendo visto entonces la importancia de esta presentación antigénica y de la presencia de Moléculas coestimulatorias acá lo que lo que vemos es como esta célula

dendrítica convencional es la responsable de activar a un Linfocito C de 4 virgen y aún se de 8 virgen también sí es decir depende del patógeno que haya ingresado si es necesario la activación de un cd8 que no siempre lo es el cd8 también en estado virgen es activado por una célula dentrítica convencional exclusivamente Por más que tengamos otras presentadoras Como el macrófago y el Linfocito e esos dos tipos de células presentadoras profesionales son presentadoras en otro contexto no en este sí no sobre el Linfocito T vigente muy bien Qué pasa con nuestros linfocitos Una

vez que se activan dijimos que lo primero que hacen es proliferar esto es extremadamente importante porque estos linfocitos que son específicos contra un antígeno son muy poquitos en principio y si son poquitos no me van a Alcanzar para poder erradicar al patógeno entonces lo que tenemos que hacer es armar un Arsenal es armar un ejército de estos linfocitos y como habíamos dicho que es un clones de este este de este Linfocito inicial lo que vamos a tener un par de horas después como les contaba es un ejército de clones que son todos específicos contra el

mismo antígeno Porque todos son idénticos al primero es decir todos Tienen el mismo tcr una citoquina fundamental en esta en el mantenimiento de los linfocitos t y de su proliferación es la interloquina 2 bastante famosa porque es un factor de proliferación para los linfocitos fíjense como el Linfocito la produce y se estimula a sí mismo para poder llegar a esta expansión clonal en el Linfocito cb8 pasa lo mismo otra cosa importante que sucede acá es que este Linfocito cb8 por supuesto se Activa con una célula dendrítica pero para lograr una buena buena activación necesita de

la colaboración con el Linfocito cb4 por eso el cd4 es colaborador porque una de sus funciones es colaborar con el cd8 muy bien Qué pasa entonces con todos estos clones que tengo de linfocitos dijimos que no se quedan en el órgano linfoide secundario sino que salen al tejido donde se encuentra el patógeno básicamente de esta diapositiva lo que quiero Recalcarles es que aquel Linfocito cb4 que es efector tiene como función ayudar siempre ayudar No solo a células de la inmunidad innata sino también algunas adaptativas a tratar de erradicar El patógeno el cd8 tiene la función

de eliminar células infectadas por patógenos intracelulares así que ya los veremos después en detalle más adelante cada uno entonces con su función pero lo que está bueno acá es entender cómo de este grupo tanto de cuadros Como de cd8s Efectores que tenemos hay algunos de ellos que se quedan no sé si decirles la palabra dormidos es decir se quedan quiescentes no son linfocitos que vayan a actuar junto con los otros Qué significa que estos linfocitos se quedan como dormidos son linfocitos de memoria y son linfocitos que fueron previamente activados es decir fíjense que provienen de

este grupo cada uno de ellos viene de un grupo por lo tanto estos linfocitos Ya saben ya conocen al antígeno para el cual son específicos y en un segundo encuentro con ese mismo antígeno van a activarse mucho más rápido por eso la memoria inmunológica que es propio de La respuesta adaptativa es tan importante sobre todo después para generar vacunas como vamos a ver al final de la materia Sí entonces dentro de estas poblaciones de linfocitos de estos clones que fuimos adquiriendo tenemos algunos que son como separados De este grupo de vectores iban a hacer linfocitos

de memoria que en el segundo encuentro con el antígeno van a poder actuar mucho más rápido Bueno yo creo que estas diapositivas son una de las más esclarecedoras que he encontrado en el en el libro de fainboin Así que recomiendo que la vayan que la vayan a ver porque acá vamos a hablar de las distintas subpoblaciones de linfocitos cd4 Porque estos linfocitos Colaboradores Es cierto que son colaboradores que son helpers pero no van a ayudar siempre Al mismo grupo de células Y eso De qué depende depende del patógeno que haya ingresado sí Entonces vamos a

ir viendo cómo se determina cada uno de estos perfiles de linfocitos t cd4 Y quién es responsable de dirigir esta esta diferenciación hacia un perfil o hacia otro básicamente los perfiles Son son varios más en realidad nosotros nos focalizamos en estos cuatro Pero hay Algunos vemos bastante nuevos que quizás no no vamos a comentar acá los perfiles que nosotros vamos a ver son los perfiles th1 el perfil th2 el perfil th17 y el perfil de gelper folicular sí pH folicular recuerden en cada uno de estos cuatro casos estamos hablando de linfocitos t cd4 lo que

tenemos perfiles son siempre de cd4 los cd8 no tienen perfil son siempre los mismos Sí muy bien Entonces de qué dependen que esto sea de cuatro Sean del perfil th1 th2 th17 o teje el perfolicular eso lo determina la célula dendrítica la célula dendrítica que le está presentando los antígenos a nuestro Linfocito T que en un principio es virgen recuerden Eso sí entonces acá me muestran un Linfocito T virgen como les dije recién que todavía no no está diferenciado en ningún perfil en principio él es solo un Linfocito de virgen y esta célula dendrítica a

partir de Reconocer por sus rrps y otros otro tanto de receptores los distintos patógenos es responsable de dirigir la respuesta adaptativa por eso realmente pensamos que es como el cerebro del sistema inmune porque ellas la responsable de decir Bueno si lo que ingresó es un patógeno cuyo ciclo de vida es intracelular yo necesito que este cd4 este Linfocito que tengo adelante y que voy a activar se diferencia si un perfil de tipo th1 Sí Porque este perfil porque este perfil va a ayudar a las células justas para poder eliminar a los patógenos intracelulares Qué pasa

si lo que ingresó por ejemplo fue un el minto el tipo de respuesta tiene que ser distinta por lo tanto yo voy a diferenciar este cd4 hace un perfil distinto Entonces vamos a ir viendo cada uno de estos perfiles finalmente Cómo se diferencian Qué tipo de células de la inmunidad innata ayuda sí Entonces les contaba la célula Dendrítica es responsable de a partir de la liberación de distintas citoquinas sobre mí cd4 diferenciar a este cd4 en los distintos perfiles Entonces vamos viendo uno por uno si la célula dendrítica entonces libera interloquina 12 e interferón Gamma

sobre el Linfocito cd4 Este es el 4 de virgen va a diferenciar si un perfil de tipo th1 este sd4 de tipo th1 cuál es su función bueno su función en principio va a ser como siempre no colaborar Pero es un Gran productor de interferón gama por ejemplo Sí y este interferón gama esta molécula que también le dio origen al mismo sí es una citoquina que le permite ayudar al cd8 ayudar a la nk y ayudar a los macrófagos acá lo que les puse en este grafito es que inclusive el cd8 y la nk son

capaces de liberar interferón gama también sí O sea que básicamente esta respuesta de tipo th1 se sustenta sobre la producción de interferón gama es una molécula muy importante Qué tipo de patógenos tienen que haber entrado para que la célula dendrítica diferencia este perfil a un th1 tiene que haber ingresado patógeno cuyo ciclo de vida sea intracelular a Qué tipo de patógenos hacemos referencia en general son los virus que los virus son patógenos intracelulares obligados y podemos también estar hablando de bacterias intracelulares y de protozoos intracelulares como es el tripanosoma cruce sí Por lo tanto cualquier

patógeno Que es intracelular el perfil de Linfocito cb4 que se va a diferenciar es el th1 recuerden cómo actúa el perdón el cd8 y la nk es matando a las células infectadas entonces con más razón si yo tengo un patógeno adentro de una célula propia lo que tengo que hacer es matar esa célula propia para eso necesito la activación del cd8 y el nk y no por ejemplo de un neosinófilo o un mastocito sí Entonces fíjense que este perfil de Th1 va a liberar la citoquina justas para ayudar a células por ejemplo de la inmunidad

innata o de la propia adaptativa para eliminar mejor ese tipo de patógeno Qué pasa si ahora lo que ingresó fue un un el minto es decir estamos hablando de un parásito enorme y que no nos alcanza los fagocitos para fagocitarlo porque literalmente es gigantesco con respecto a la célula del sistema inmune Entonces el mecanismo para poder eliminar Ese Patógeno es diferente entonces no me sirve la respuesta de tipo th1 no me sirve vamos a tener que diferenciar el perfil una respuesta de tipo th2 entonces la célula dendrítica va a liberar sobre mi cd4 virgen la

interlobuquina 4 cada vez que vean la interloquina 4 piensen en un perfil th2 es muy propia de el perfil th2 muy bien liberando el interloquina 4 a mi cd4 virgen lo que logro es diferenciarlo un perfil th2 muy bien Este th2 una vez que Ya está listo para ayudar para colaborar qué es lo que libera libera otro montón de citoquinas que entre ellas está la propia entre la 4 sí está la 4 la 5 la 9 la 13 la 25 Qué hacen todas estas citoquinas cuando veamos respuesta contra el mitos lo vamos a ver mejor

pero en general lo que todo esto me ayuda a poder eliminar en el minto sí Y esta citoquinas son sobre todo las cuatro la cuatro las cinco y la 9 son Citoquinas que me ayudan a la activación de eosinófilos y mastocitos que son células específicas de la respuesta contra el mintos Sí muy bien entonces si lo que ingresó es un el minto no me sirve la respuesta th1 Necesito una respuesta de 82 con activación de eosinófilos y mastocitos y para eso necesitamos un perfil de tipo th2 para poder colaborar con ellos muy bien Qué pasa

ahora si lo que ingresó fue una Bacteria extracelular acá se los aclaro porque quizás en el libro no no figuraba una bacteria cuyo ciclo de vida sea extracelular es decir no pasa la mayor parte del tiempo adentro de nuestras células infectándolas sino que al contrario se multiplica por ejemplo en la sangre Entonces el tipo de respuesta tiene que ser distinto también miren todas las citoquinas que se han visto que son responsables de estimular al cd4 para que se diferencie un perfil th 17 Todas estas citoquinas son liberadas por la célula dendiritica sobre nuestro cd4 una

vez que diferenciamos el cd4 en un perfil th17 Cómo colabora el th17 porque libera básicamente interloquinas 17 por eso lo pusieron ese nombre interlonquina 21 y 22 también que son citoquinas específicas para ayudar a los neutrófilos a fagocitar estas bacterias Sí entonces fíjense Como cada uno de estos perfiles libera la citoquinas que le sirven a las células de respuesta Innata básicamente para hacerse cargo no esto es bastante interesante porque muchas veces no todos pero muchas veces es la respuesta innata la que termina eliminando el patógeno lo que pasa es que tienen la ayuda la respuesta

adaptativa que son de estos tres perfiles muy bien en esta en estos tres casos estos tres perfiles el th1 el th2 y el th17 una vez que son diferenciados en el ganglio o en el mal Donde sean diferenciados van a migrar a donde está el patógeno por eso les puse acá tejidos periféricos no porque van a migrar a donde se encuentra el patógeno Ellos tienen que ayudar in situ a estas células de la respuesta innata que están al lado del patógeno por lo tanto estos tres perfiles deben migrar del cambio sí les hago esta aclaración

porque tenemos un cuarto perfil que no va a migrar el ganglio es un es un perfil de Linfocitos t que le llamamos dijimos folicular para diferenciar a este perfil la célula dentrítica tuvo que haber liberado sobre mi cd4 virgen interlonquina 21 sí fíjense la diferencia con la población de al lado para diferenciar un perfil th17 necesito todas estas juntas sí no o una u otra u otra u otra es todas estas juntas en cambio Si solo aparecen interloquina 21 este de helper se diferencia entonces a un folicular este teje el folicular Tiene una función muy

especial y fíjense que se llama folicular precisamente porque va a migrar a los folículos de tanto el mal como del como del ganglio como del vaso que es donde se encuentran los linfocitos B estos de gelpers foliculares son los responsables entonces de hacer la colaboradora lo que se llama colaboración tv Y eso qué significa bueno los linfocitos B necesitan activarse necesitan reconocer el Antígeno y para completar esa activación necesitan que un teje el perfolicular les colabore Ya lo vamos a ver eso Por lo tanto estos teje el perforiculares se quedan en el ganglio se quedan

donde son diferenciados y su función es ayudar a los linfocitos TV precisamente para que produzcan anticuerpos Así que eso lo vamos a ver en la siguiente clase Bueno a manera de cierre de la clase vamos a comentar brevemente las ideas clave Para que nos quede un resumen de todo lo que lo que hemos visto a lo largo de la clase básicamente nos focalizamos en los linfocitos t aunque los linfocitos B tienen una forma de generar su receptor muy similar así que ya lo verán en la próxima clase en principio entonces ambos ambas células se producen

en la médula ósea y de una forma muy inmadura el Linfocito T migra hacia el timo el tcr reconoce antígenos siempre peptídicos siempre proteicos en el Contexto del mhc tanto el tipo 1 como el tipo 2 es decir que solamente pueden reconocer antígenos que le están siendo presentados el tcr está formado por dos cadenas las mayoritarias son Alfa y Beta Aunque puede existir en gama Delta que tiene una funcionalidad muy limitada hace asociado Perdón al tcr tenemos una molécula que es invariante que se llama cd3 que le permite favorecer la señalización intracelular al tcr por

lo Tanto forma un complejo con este tcr para formar este tcr habíamos pasado por una serie de arreglos a nivel génico para formar la región variable del tcr necesitamos segmento génicos de tres familias distintas los genes B los genes de y los genes j y la gran combinación entre ellos y otras variables más que ya hemos visto nos permite a través de esta recombinación bdj generar un repertorio enorme enorme de tcrs distintos con especificidad para un antígeno cada uno De ellos es decir que tenemos la capacidad de reconocer muchísimos muchísimos antígenos distintos muy bien si

hacemos un repaso por la educación química aquella educación que recibían los linfocitos t durante su desarrollo empezamos a hablar de este estadio muy inmaduro de el estadio doble negativo en donde nuestros linfocitos estaban precisamente rehaciendo los haciendo los arreglos Para generar el tcr todavía no tienen ni sé de cuatro nice de ocho por eso se llaman doble negativos Aunque pueden expresar otras moléculas que son propias de esa de esa población eh podríamos diferenciar distintos estadios dobles negativos si quisiéramos hacer un digamos un recuento por este estadio doble negativo Pero básicamente en este estadio lo que

logramos es generar una cadena beta en principio y esa cadena Beta se expone en la membrana Ahí Estamos formando el pre tcr si esta cadena entonces Está bien sintetizada y genera una señalización esa cadena Beta es seleccionada y empiezan a hacerse los los arreglos para la cadena Alfa en este estadio ya empiezan a expresarse los el cd4 y el cd8 Sí una vez que tenemos el tcr formado completamente el cd4 del cd8 acompañan plenamente Así que nos encontramos en ese estadio doble positivo a partir de haber formado el Tcr y no antes es que los

linfocitos se exponen a la selección tanto positiva como negativa básicamente lo que estamos intentando hacer es que los linfocitos t tengan un tcr funcional porque ellos digamos viven su trabajo en función del tcr así que por lo tanto vamos a chequearlo ahora la selección positiva lo que reconocemos es el mhc es decir que según el tcr con el mhc de las células del estroma del timo Si la si ese si es afinidad si ese encuentro tiene una digamos una intensidad moderada str es funcional es decir que reconoce el mhc sin activarse por lo tanto Entonces

ya está preparado para pasar de la selección positiva Durante este estadio también se define el Linfocito si se queda con el corrector cd4 o se queda con el cd8 dependiendo del tipo de mhc que ha reconocido en este momento también es posible que El tcr que acabamos de generar no reconozca el mhc porque se ha generado por azar por lo tanto Entonces es el Linfocito se muere una vez superada la selección positiva el Linfocito es nuevamente educado Y en este caso lo que se intenta es poder eliminar aquellos linfocitos que reconozcan con muy alta afinidad

del mhc con los antígenos propios que se le presenta esto es importantísimo porque aquel Linfocito Que se active será un Linfocito autorreactivo y es un Linfocito que no debería sobrevivir en la periferia para poder hacer esto las células del epitelio tímico medular activa en un factor de transcripción que se llama aire y este factor de transcripción lo que permite es la transcripción precisamente de genes de proteínas periféricas Es decir de proteínas que no no deberían expresarse en el timo pero se expresan Igualmente o por lo menos péptidos de ellas y el Objetivo es presentarle la

variela digamos la variedad de antígenos periféricos con los que se va a encontrar más adelante el Linfocito T de esta forma Entonces si hay activación esto es linfocitos t autoractivos son eliminados una vez que ya superaron estos estas dos etapas de Educación que forma parte de la tolerancia central los linfocitos migran a la periferia tratando de encontrar su antígeno específico por medio de una Célula presentadora [Música] una vez que entonces se contactan con la célula dendrítica a través de moléculas o estimuladoras con estimulatorias Perdón muy importantes como hemos mencionado previamente este Linfocito T ya se

convierte en un Linfocito efector es decir que esta célula ya está capacitada para cumplir su función a partir de las indicaciones de la célula dendrítica y De un entorno de citoquinas que libera esta misma célula dendrítica vamos a poder diferenciar las distintas poblaciones de linfocitos t en distintas poblaciones efectoras cada uno con una funcionalidad distinta a partir de este momento también vamos a poder generar linfocitos de memoria