Pâncreas endócrino

Olá gente boa noite a todos boa noite porque é o horário que eu tô aqui disponível para gravar a aula para vocês e bom dia aí porque amanhã é que vocês vão estar na verdade acompanhando essa aula primeiramente né me apresentar então Sou professora Sabrina Gracioli Sou professora da Universidade Estadual do oeste do Paraná em Cascavel no Paraná onde a gente trabal aí um pouco com e as ilhotas pancreáticas e a relação da Função endócrina e do pâncreas especificamente né da secreção de insulina com condições de saúde que estão aí relacionadas a mudanças da função

do pâncreas no nosso caso especificamente né da obesidade Quero Agradecer o convite da professora Rose que coordena essa disciplina para eu falar hoje um pouquinho para você sobre atualizações em fisiologia e fisiopatologia do pâncreas endócrino então eu espero que Eu possa contribuir de alguma maneira com conhecimento de vocês eh despertar o interesse eh em aprender mais sobre pâncreas em conhecer um pouco mais este órgão em especial né a função endócrina desse órgão para que vocês possam então estar se apropriando desconhecimento e usando de repente aí na sua pesquisa eh eu sou parte também do programa

de pós-graduação de biociências e saúde nível mestrado e doutorado né que a gente tem aí na nossa universidade e Vocês estão todos muito convidados aí a conhecer o nosso programa A nossa universidade quando quiserem serão todos bem-vindos então vamos lá eu organizei uma sequência eh de etapas né que para nós falarmos um pouco sobre o pâncreas que vai partir do princípio do que é a homeostase glicêmica né E aí depois nós vamos estar falando da organização e um pouquinho do desenvolvimento do nosso pâncreas a vascularização e a inervação e a ância Dessa função e depois

nós vamos fechar então com a secreção de insulina e um um breve retrato um pouquinho da ação dessa insulina Então essa será digamos assim a nossa sequência ência eh aqui na nossa aula tá então vamos começar abordando um pouco sobre a a homeostase glicêmica né então vamos lembrar o que é o conceito de homeostase a primeira coisa que a gente tem que lembrar que homeostase é aquela tarefa né Eh Central digamos Assim eh do nosso organismo que envolve todos os os processos fisiológicos em diferentes territórios eh que determinam preservar né ou manter constante as condições

do Meio interno então quando nós nos referimos por exemplo a homeostase glicêmica nós estamos no a uma variável e essa variável implica eh em ser a Glicemia né então manter ou preservar constante as condições da nossa glicose né por que isso porque nós sabemos que eh esse elemento esse Nutriente né ele é vital para a tarefa funcional de várias e territórios de várias células e que sempre que as concentrações de glicose se elevam o que a gente chama de hiperglicemia ou que elas caem muito que a gente chama de hipoglicemia nós temos desdobramentos ou seja

nós temos efeitos negativos sobre o funcionamento celular e isso acaba eh relacionado ao processo de adoecimento perda de qualidade do funcionamento de alguns territórios e por essa razão né Eh compreender eh digamos assim a homeostase glicêmica e o que modula essa homeostase é vital pra gente também proteger o indivíduo de estados de doença de um modo bem amplo a gente pode dizer que o controle da nossa homeostase glicêmica ela é dependente de uma relação que começa com a entrada da glicose né via trato gastro intestinal via sistema digestório e um controle inicial de absorção quer

dizer o que que determina que parte daquela glicose que A gente vai consumir durante as refeições vai passar para o nosso meio interno porque será absorvida e normalmente a nível de trato gastrointestinal né Eh de intestino delgado vai passar pra corrente circulatória e será a partir dali então distribuída eh pelos diferentes territórios essa distribuição endógena da glicose eh para onde ela vai eh aonde ela vai ser estocada como que ela vai cgar asa é frequentemente organizada por Sinais hormonais Então os hormônios aquelas substâncias que são liberadas na corrente sanguínea e que exercem esse efeito generalizado

sobre Os territórios eles vão ter um papel muito Vital em dizer Como processar essa glicose para que ela nem falte e nem fique em excesso e aí é que nós temos a participação do pâncreas endócrino né porque o pâncreas é um que vai produzir hormônios que tem um impacto bastante importante eh no controle da homeostase glicêmica Entre esses hormônios obviamente a insulina que é o principal hormônio regulador da homeostase glicêmica que vai ser o nosso foco mas também o hormônio glucagon né que também é produzido ali no pâncreas Endo portanto a gente coloca o pâncreas

aqui numa situação de de participação sobretudo hormonal onde ele vai ter um papel Central na organização Vamos pensar assim do que será feito com esse controle glicêmico com essa glicose que Foi absorvida o que que nós vamos fazer para onde ela vai como ela vai ser gasta e isso vai ter obviamente um papel relevante na homeostase glicêmica tá então de um modo geral são esses elementos que vão estar envolvidos aí nós vamos dar enfoque aqui ao pâncreas nessa desse papel hormonal que ele desempenha aí important pr a gente entender n da onde vem esses hormônios

pancreáticos a gente Precisa começar falando do órgão né então primeira coisa aqui nós temos um esquema representativo do pâncreas e nós vamos começar primeiro né repassando essa organização Geral do órgão e falando um pouquinho de como que esse órgão se forma ao longo do desenvolvimento Então vamos lá e nessa figura cura né Nós temos aqui o do oden né então o pâncreas fica a a porção do pâncreas que a gente chama de cabeça do órgão né está intimamente relacionado Aqui ao duodeno não é uma relação a casa lá uma relação funcional Porque nós já vou

falar para vocês da Constituição do pâncreas e nós vamos ver que esta relação com o duodena é importante e nós temos uma parte intermediária do órgão né que tá aqui representado por essa cor aqui amarelinha mais Clara que seria o corpo do órgão e essa parte mais afilada que a gente chama de caluda do órgão reparem que a caluda do pâncreas ela fica ligada né é muito próxima a um Órgão chamado Basso né a cabeça como Eu mencionei próxima ao do oden se eu pegar um fragmento do pâncreas e eu for lá examinar Como que

o tecido pancreático é organizado o que eu vou descobrir é que o pâncreas ele é um o que a gente chama de uma glândula mista né Por quê Porque na sua constituição existem a porção exócrina que tá aqui representada nesse esquema pelos ácinos pancreáticos essas estruturas globulares tá a porção exócrina gente é a maior porção do Pâncreas ela é responsável sobretudo pela produção do suco pancreático né o suco pancreático ele é é importante e para a digestão de proteínas de lipídios e de carboidratos então quando os ácinos pancreáticos que representam essa porção exócrina produzem os

os elementos digamos assim do suco pancreático isso desemboca em diferentes ductos vai para esse ducto aqui ó que tá mostrando que é tipo um ducto central e esse suco Pancreático vai desembocar na luz do duodeno como a luz do duodeno é fora do seu corpo a gente diz que essa é uma porção de ação exócrina porque eu tô jogando o suco pancreático para fora do meu corpo e ali né esse suco vai ter essa tarefa que nós estamos descrevendo que é importante para o processo de digestão que nós não vamos falar aqui então essa porção

exócrina é a maior porção do órgão representa entre 95 e 98% do total do pâncreas é porção Exócrina e nós não vamos trabalhar com ela eh mesclado a essa porção exócrina espalhado como pequenos blocos de células ou pequenas Ilhas que é o significado de ilhotas né Nós temos Então essas estruturas globulares que são as ilhotas pancreáticas ou as ilhotas de leras né se nós pegarmos uma dessas ilhotas nós vamos ver uma estrutura globular cujo esquema representativo está mostrado aqui ao lado tá e nós vamos ver que a Ilhota Pancreática é ela é constituída de um

conjunto de diferentes subtipos Solares que nós já Vamos explorar um pouquinho mais isso e que eh representa em torno de dois a no máximo 5% do total do órgão então em termos da composição do pâncreas as ilhotas pancreáticas são numericamente menores né Eh em termos da magnitude da importância da Constituição embora temha uma importância Vital insubstituível numa tarefa que é produzir hormônios Então as Ilhotas pancreáticas derramam o seu conteúdo na corrente sanguínea e isso portanto causa efeitos né Eh em todos em todo o sistema via circulação sanguínea são uma série de hormônios e por isso

representam a função endócrina né então nós vamos avançar um pouquinho mais sobre essa estrutura a ilota pancreática sobre a função endócrina pra gente ir afunilando eh paulatinamente a até a gente chegar a à insulina falando da sua ação da sua secreção e dos seus efeitos Biológicos focados aí sobretudo na homeostase glic então primeiro Vamos explorar um pouquinho mais do que essa Ilhota em termos da sua constituição E aí Eu mencionei com vocês né que a Ilhota ela é constituída por um conjunto de subtipos celulares são vários subtipos né que que que se agregam ali eh

na Ilhota pancreática então se eu pegar uma Ilhota pancreática e fizer um esquema representativo da sua composição eu vou Encontrar este perfil de organização de um modo geral então reparem é que em azulzinho aqui estão as chamadas células Beta Então tudo isso que tá em azul aqui são as células Beta que tá aqui também representado abaixo e a célula Beta é sobretudo a principal respons responsável pela produção do hormônio insulina então a insulina é produzida nas células Beta as células Beta elas representam a maior eh parte das células de uma lhota então Entre 65 às

vezes até 80% do total de células de uma elota são eh compostas pela célula Beta normalmente sobretudo nos roedores a célula Beta ocupa a região central da Ilhota né Então ela tá mais localizada na região central o segundo subtipo celular mais frequente eh é essa célula que está em vermelho aqui e que ocupa frequentemente mais a porção periférica né da Ilhota que é a célula Alfa que é a produtora do hormônio glucagon que representa em Torno de 20% do total de células da Ilhota entre essas células alfa e beta nós temos distribuída as células Delta

que vão produzir a somatostatina e representam aproximadamente 10% do total de células da Ilhota e nós temos outros subtipos celulares como a célula éson que tá representada aqui em amarelinho que numericamente né Eh tem uma quantidade bem menor né em torno de 1% que produz eh a grelina que é um hormônio de controle de metabolismo ali Internamente e também nós temos eh essa célula chamada a célula P né ou célula Gama ou célula PP que produz o polipeptídeo pancreático que aqui tá um pouco encoberto Ali pela pela minha imagem mas essa célula roxinha que vocês

estão vendo aqui e produ então Eh o hormônio PP que é o chamado polipeptídeo pancreático tá com certeza eh os principais subtipos de células em termos quantitativos eh e que a gente provavelmente né mais conhece a Regulação Da liberação e da ação são as células Beta as células alfa e as células Delta produtoras de somatostatina né Eh a célula Beta é provavelmente a célula que nós mais conhecemos a funcionalidade Lembrando que a insulina né foi um dos principais hormônios eh a serem um dos primeiros hormônios né a serem descobertos um dos hormônios que a gente

eh primeiro desvendou eh a regulação da da sua secreção da sua ação porque tem uma Relação muito importante né com uma condição patológica muito frequente aí eh na na nas populações de um modo geral né que é eh o Diabetes né E nós vamos falar um pouquinho disso bom eh Como Eu mencionei há pouco essa Constituição e Distribuição desses subtipos celulares aí dentro da Ilhota eles flutuam um pouco entre roedor dores e humanos né então por exemplo nesse esquema representativo que vocês estão vendo nós temos a comparação aí da composição de Células de uma Ilhota

e em ratos e na parte de baixo aqui ó vocês estão vendo a composição eh das células de uma Ilhota de humanos né então em azul tudo o que está em azul representa as células Beta produtoras de insulina o que tiver em vermelho tá representando as células produtoras de glucagon em verde as células produtoras daquele polipeptídeo que eu falei o polipeptideo pancreático PP em roxo né a somatostatina e a grelina né e está eh Em meio que amarelinho ou laranja isso aqui só pra gente eh destacar ou não esquecer de lembrar que eh as ilhotas

pancreáticas dos humanos elas tendem a ter uma organização levemente diferente da dos roedores então um ponto que eu vou destacar aqui reparem que aqui no roedor e na periferia da Ilhota Ah se localiza preferencialmente as células Alfa produtoras de glucagon e as células Beta ocupam mais o centro e nós temos por outro lado mais uma uma mescla desse Tipo de célula alfa e beta né ó as produtoras de glucagon aqui em vermelho meio que misturados com as células Bet nos humanos Então essa é é uma uma das Diferenças embora existam essas diferenças Regionais no sentido

da distribuição ou da organização eh as ilhotas pancreáticas dos roedores representam aí com bastante clareza eh simulam com bastante proximidade todo o controle secretor de proliferação de insulina por isso são com segurança né Usada aí como modelos adequados e muito do que a gente sabe né sobre o estudo da sec e da ação de insulina a gente deve né ao isolamento de ilhotas pancreáticas de roedores e aos estudos em vitro né Eh do seu controle secretor que é um pouquinho do que a gente faz aí eh aqui né no Paraná eh no nosso laboratório bom

vamos avançar agora que nós já conhecemos a organização Geral do pâncreas sabemos o que é uma Ilhota nós podemos avançar um pouquinho na relação De onde vem né como é que se forma como é que se desenvolve eh o pân as end O que que a gente sabe desse processo como é que o pâncreas como um órgão vai formar as ilotas pancreáticas ali ao longo desenvolvimento obviamente gente eu não vou fazer aqui nem é né A minha especialidade mas vou fazer aqui um um breve resumo do que a gente sabe sobre a formação das ilotas

pancreáticas e com qual perspectiva eu tô apresentando isso né com uma perspectiva que é uma das Estratégias atualmente mais eh usadas aí digamos para a tentativa de de cura de diabetes tem sido eh o transplante de ilotas pancreáticas né ou seja eh colocar novas ilotas eh nos no nos indivíduos e isso pra gente poder fazer esse processo diferentes estratégias elas vem sendo aplicadas entre elas a a a principal estratégia moderna que leva ao sucesso né de eu conseguir implantar uma célula uma Ilhota pancreática ou uma célula Beta Depende de eu conhecer Como Que o pâncreas

endócrino se forma quer dizer quais são as células que vão ali no período embriológico aquelas células indiferenciadas que células são essas que vão se formar e que vão poder se desenvolver como células por exemplo produtoras de insulina E aí eu poderia estar criando né a partir de células eh indiferenciadas estimulando o desenvolvimento de novas células para eu implantar então nessa perspectiva pra gente né entender um Pouquinho deste processo então Eh muito rapidamente né O que que a gente sabe é sobre a formação do pâncreas de um modo geral então aqui nesse slide nós temos um

um dois caminhos né que vão levar por exemplo a formação esse caminho aqui ó vai levar a formação das questões hepáticas e dos ductos biliares né essa via que eu não vou entrar em detalhes e esse outro ramo aqui é o ramo que vai dar origem ao pâncreas né então Eh o pâncreas ele se forma lá no embrião a Partir né de um de um local chamado intestino primitivo do endoderma ventral e vão surgir células né precursoras que vão tomar dois inos por isso que esse precursor inicial a partir desse endoderma nessa região lá no

embrião esse precursor ele é um precursor pancreato biliar porque um ramo dessas células ou um conjunto dessas células seguirá né um ramo que vai dar origem lá vesícula biliar aulto cístico essa parte e o outro R vai dar origem então ao Nosso pâncreas no esquema que vocês estão vendo ao lado isso aqui está exemplificado né como que isso aconteceria em termos eh eh morfológicos Então tá essa parte branca que eu tô acompanhando aqui seria por exemplo um futuro do estômago e Aqui nós temos o Du aden então uma parte das células desse local né do

do chamado intestino primitivo né aquilo que vai inicialmente dar origem a a todo o trato vai se Diferenciar obviamente regulada por uma série de marcadores e vai formar dois brotos nós vamos ver aqui o broto pancreático dorsal e o broto pancreático ventral conforme eh se avança nas etapas né do desenvolvimento esses brotos vão se diferenciando e vão D origem e a dois blocos de pâncreas que a gente chama de pâncreas dorsal e pâncreas ventral que eh ao longo do desenvolvimento vão se fundir Até formar e o órgão pâncreas que A gente acabou de descrever tá

esse caminho eh que leva portanto a diferenciação de diferentes conjuntos celulares né que que estão ali eh nesse intestino primitivo e que vão formar diferentes blocos eh de de caminhos celulares ele e é um extremamente complexo e é coordenado por todos esses fatores que a gente conhece relativamente bem que Óbvio eu não vou entrar em detalhes sobre eles mas de um modo geral acompanha essa parte superior Da figura nós teremos células ductais né que vão formar os primeiros progenitores então aqui ó culas doct estão aqui e estão aqui vão dar origem por caminhos de diferenciação

embriológica aos primeiros progenitores né Aos progenitores precoces né que a gente chama que vão avançar alguns deles para os progenitores tardios que estão aqui e esses progenitores tardios Alguns vão avançar para se diferenciarem na células endócrinas Que nós conhecemos que compõe Iota então a célula Alfa a célula Delta que produz a somatostatina e a própria célula aberta tá eh nesse esquema representativo de Quais são esses fatores eh transcricionais né que vão eh determinar os caminhos pelos quais essa sal Elas irão aí se diferenciar eh tudo que tiver em linhas mais espessas representam marcadores específicos para

aquelas salas Então essas linhas mais grossas aqui elas representam aquilo que Determina que eu encontrando essas esses marcadores eu tenho a certeza que aquilo por exemplo a essas linhas aqui esses marcadores aqui representam células ductais iniciais ah os primeiros progenitores expressam preferencialmente esses marcadores aqui das Linhas mais espessas tá Ah os progenitores mais tardios vão representar principalmente por essa marcação e assim sucessivamente né só para que a gente entenda Qual é a Dinâmica desse tipo de de representação aí de um conjunto né de proteínas que que vai estar envolvida aí na diferenciação eh da formação

das células da Ilhota pancreática bom eh Como eu disse nesse conjunto grande alguns desses marcadores eles são destaque porque parecem ser os mais importantes paraa diferenciação então Eh do pâncreas endócrino ou eh também da célula Beta e eles estão aqui evidenciados por exemplo Esse pdx1 é um marcador importante de Desenvolvimento né de células Beta produtoras de insulina tem o Pax 4 e outros marcadores né que não vou aqui entrar em detal detales mas que repare né nesse esquema aqui inferior do slide são e elementos e transcricionais que se aderem a pontos estratégicos do material genético

e portanto regulam a sua expressão e determinam portanto ao regular a expressão gênica que aquela célula vai expressar um conjunto de coisas que é característico por exemplo De uma célula Beta ou que aquela célula vai regular um conjunto de coisas que é característico de uma célula Alfa então a gente conhece eh relativamente bem esse processo e como eu expliquei para vocês esse caminho de reconhecer a partir daquele intestino primitivo Quem são as primeiras aulas que vão se reorganizar vão se diferenciar n nessas etapas embriológicas é importante para nós dentro desta visão da visão de que

uma das estratégias que a gente gostaria De fazer para tentar digamos assim eh eh resgatar a saúde a homeostase glicêmica do paciente diabético seria repor a sua células Beta porque hoje um dos principais né hoje assim o principal problema do paciente que tem diabetes é ou ele não tem mais a célula Beta porque ele é um diabético tipo um ele perdeu as suas células Beta ou eh ele tem uma célula Beta que está lá mas está adoecida que não produz mais insulina o suficiente e ele tem um fenômeno chamado Resistência insulina que é o que

caracteriza o Diabetes do tipo do e mesmo esse indivíduo que tem a resistência a insulina que ainda tem célula Beta com o tempo essa célula Beta vai entrar em falência e vai morrer então a capacidade de eu renovar esse pul de células que se perdem no diabetes tipo do ou mesmo as células que já morreram no diabetes tipo um depende de eu conhecer como que as células eh embriologicamente indiferenciadas Evoluem para uma cula aberta então isso tem avançado bastante nós já temos eh achados bastante significativos inclusive já temos eh por algumas empresas né E como

é o caso da vertex nos Estados Unidos eh pessoas que já receberam células Beta produzidas em laboratório A partir né de de de desenvolvimento dessas células e que estão hoje vivendo né com essas células implantadas e temse eh restabelecido a homeostase glicemica é a Saúde de Então essa é uma perspectiva bastante interessante bom eh esse fechando essa parte do desenvolvimento né Eh esse esse artigo ele ele explora um pouquinho as questões de que depois que a gente passou desse período embriológico aí na vida adulta que é o que o esquema eh representativo aqui tá mostrando

eh as células né reparem que aqui é essa parte mais colorida em roxo amarelo e verde representam as ilotas Elas têm um potencial de regeneração que é bastante limitado então depois que há a diferenciação é muito difícil eu eu conseguir repor célula Beta né e no indivíduo que precisa fazer na vida adulta essa reposição tipo aumentar o número de célula aber por alguma circunstância por exemplo uma lesão uma injúria uma gestação que é uma situação que eu preciso ou mesmo na obesidade onde eu tenho resistência insulina como eu tava mencionando eu tenho a insulina Ela

não faz seu papel aí o pâncreas precisa produzir mais insulina então nessas condições existe eh um fenômeno de e aumento de número de células Beta que vem de replicação das próprias células Beta então a gente diz que na vida adulta o mecanismo preferencial ali vamos supor de reposição dessas as células Beta seria uma multiplicação dessas células Beta né Eh quando há uma uma situação muito extrema de perda de célula Beta eh e uma Necessidade muito grande dessa recomposição há um fenômeno interessante é uma conversão de células Alfa produtoras aí de de glucagon para as células

Beta produtoras de insulina né e parece que que isso só acontece em casos extremos onde esse mecanismo de stress de forçar o pâncreas a trabalhar mais de exigir mais insulina ela acaba fazendo com que algumas células Alfa se transformem em células Beta né Então essa uma coisa que tem chamado a atenção De alguns pesquisadores mas enfatizando sempre que essa capacidade proliferativa de recomposição na vida adulta ela é bastante limitada em relação àqueles períodos né embriológicos desenvolvimento bom com isso eu acho que a gente né teve um Panorama assim bastante rápido e bastante eh sintetizado do

que seria essa evolução do pâncreas e nós eh eh passamos agora para uma etapa que é falar um pouquinho da vascularização né Então aqui nesse esquema nós temos de novo os ácinos representando a porção exócrina e um destaque aqui uma Ilhota pancreática isso para dizer que as ilhotas pancreáticas são extremamente vascularizadas tá então o processo de fluxo sanguíneo e de regulação desse fluxo é bastante importante pra função da Ilhota pancreática e sempre que eu tiver problemas ou déficit eh na vascularização eu fatalmente terei problemas com a secreção dos hormônios Sobretudo e com a insulina então

reparem que eh a Ilhota que tá aqui ao fundo né Ela é bastante vascularizada Inclusive a forma desse desse controle de fluxo relembra muito o glomérulo vocês lembram do glomérulo né que existe lá no rim que é bastante vascularizado então ela relembra em analogia dada ao íntimo grau de vascularização e a intensidade dessa vascularização na Ilhota pancreática mostrando a importância disso para o controle secretor de insulina Eh aqui só um um uma marcação imuno né histoquímica para vocês verem realmente a riqueza né de vasos então aqui ó essa parte Redonda representa ilota tudo que tiver

em vermelho a marcação em vermelho representa nesse caso aqui a vascularização né e o que tiver em amarelo em verde são marcadores de parede de vaso tá então só para mostrar quão intenso e quão profundo né Essa vascularização é no num aspecto tridimensional mostrando a importância Que o íntimo fluxo sanguíneo tem para eh o controle de trabalho da Ilhota e eu vou falar um pouquinho que isso também é importante aí pra função eh de produção de insulina adequada né ao nível de nutrientes bom além eh de da Ilhota ela ser um um local bastante vascularizado

ela também é um local bastante inervado então esses slide aqui é uma sinopse dos tipos de inervação que nós temos para o pâncreas endócrino Então primeiramente vamos acompanhar e as figuras A e B que Representam sinais eferentes que que são sinais eferentes aqueles que partem do sistema nervoso central e se dirigem à Periferia então em A e B é isso que nós temos a principal regulação eferente para o pâncreas o que parte do sistemo nervoso e chega ao pâncreas endócrino é sobretudo representado pelos Ramos autonômicos então o sistema nervoso simpático né tá aqui representado nesse

esquema em vermelho e o sistema nervoso parassimpático que tá aqui representado Em azul então a inervação autonômica ela representa uma parte central das referências ou seja como que o sistema nervoso encaminha ações e de controle regulatório para o pâncreas endócrino eh através os seus ramos autonômicos simpático e parassimpático Nós já vamos entrar em detalhe um pouquinho disso porque isso tem uma importância bastante grande né Eh no controle secretor de insulina e também está envolvido com algumas alterações eh Em relação a esse controle Nós também temos eh partindo do pâncreas sinais que são aferentes né então

aqui ó em C e D nós temos uma regulação eh ente que vai do pâncreas para o sistema nervoso central e provavelmente informa o que tá acontecendo no órgão para o sistema nervoso central que responde pelos Ramos referentes e assim há uma comunicação que a gente chama de bidirecional né eu informo pelas aferências uso essa informação como resposta eferente e vou Fazendo os ajustes né provavelmente secretores para que aquilo seja adequado à demanda fisiológica né então reparem aqui que um dos principais aferentes são aferentes vagais que a gente chama porque são neurônios que estão conduzindo

essa informação do pâncreas né para o sistema nervoso via nervo vago né Lembrando que o nervo vago é um nervo parassimpático principal Ramo do sistema nervoso parassimpático Tá mas nós também temos informações aferentes que vão via Nervos aferentes que termin dominam aí eh no sistema nervoso que são Ramos que não necessariamente são vagares né que Viajam por outros neurônios aferentes e por fim nessa última imagem que é a letra e né que também tá aqui infelizmente encoberta Aqui nós temos uma inervação que a gente chama de enter pancreática Por que que a gente usa esse

termo né E essa talvez seja a inervação que eu posso dizer menos conhecida porque nós temos na parede do trato Gastrointestinal né um conjunto de neurônios que forma o sistema nervoso entérico esse sistema nervoso entérico ele é o responsável pelo controle de motilidade do trato digestório de secreções do trato de processos inflamatórios enfim um conjunto de coisas e aí temse observado que alguns neurônios da parede desse sistema nervoso entérico também encaminham inerva para o pâncreas Então essa comunicação tem tem sido chamada de Enter pancreática é uma comunicação menos conhecida mas que provavelmente também é importante

aí para ajustar o controle secretor do pâncreas Então tudo isso para dizer que além de ser extremamente vascularizado né a Ilhota pancreática a parte endócrina eh as ilhotas pancreáticas são intensamente inervadas tanto por Ramos eer que chegam até elas e regulam a sua função quanto transmitem essa função através de Ramos aferentes além de provavelmente Conversarem com outros conjuntos de neurônios do trato digestório por exemplo aqui em relação a essa inervação nós vamos dar enfoque sobretudo a os Ramos autonômicos simpático e parassimpático que é onde a gente conhece melhor esse processo né E vamos falar um

pouco dessas aferências vagais e a importante que isso tem no controle secretor de insulina então só para que a gente tenha a dimensão da complexidade dessa inervação isso aqui é um esquema Representativo de uma Ilhota pancreática né então isso em vermelho representa a vascularização reparem aqui ó os Ramos do sistema nervoso simpático chegando sobretudo nos vasos né e nas células Beta repare aqui e as informações do dos neurônios entéricos né que eu falei né chegando ali provavelmente do trato eh da inervação entérica do trato digestório também para eliota reparem aqui ó Ramos eh do sistema

nervoso parassimpático chegando Né os sinais aferentes quer dizer que vão aí né da Ilhota em direção ao sistema nervoso central né né e reparem que aqui ó eh tem um uma representação de gânglios intra pancreáticos né então esses gânglios seriam locais lembra da definição de ganglios né reuniões de corpos celulares de neurônios fora do sistema nervoso central Então dentro no pâncreas dentro do pâncreas nós teríamos eh gânglios internos onde chegariam também esse Conjunto grande de comunicação neural se mesclar e a partir do ganglio surgiriam neurônios pós-ganglionares né essa organização e de gânglios a partir dos

quais que é o que eu tô representando aqui em verde partem neurônios pós ganglionares que estão em contato com as células da eliota é é sobretudo usada pelo nervo vago né como eu disse o nervo vago é e o Déo par craniano e ele é parte da subdivisão parassimpática que Nós vamos falar tem uma importância grande no controle de secreção de insulina e normalmente eh quando eu trabalho com a inervação vagal ela pode chegar por exemplo até o ganglio esse gânglio dentro né já muito próximo a a Ilhota comunicar Então esse neurônio pré-ganglionar comunica com

esse neurônio pós ganglionar que finalmente emite uma Projeção de contato direto ou com o Vaso ou com a célula aberta então é um perfil Esse gâche é um perfil de Comunicação bastante usada Vamos pensar assim eh pelo sistema nervoso parassimpático mas reparem que diferentes inervações oriundas de outras fontes que não só os próprios neurônios do vago também chegam no gânglio e isso eh aumenta a complexidade de regulação significando que uma resposta pós-ganglionar por exemplo não só é regulada pelo próprio nervo vago mas também pode ser regulado por outros nervos que terminam aí e esse Tipo

de regulação eh está avançando bastante na nossa compreensão para que a gente Entenda como que isso pode estar ajudando aí a regular eh tanto a própria célula Beta na relação de proliferação de diferenciação e de secreção quanto regular os próprios vasos que Residem ali modulando o próprio fluxo sanguíneo além de regular o processo local inflamatório que a gente vai ver tem uma importância grande aí na secreção de insulina Eh aqui só pra gente ilustrar né também por marcações imuno histoquímicas né E nessa primeira figura a gente tem eh a representação de uma Ilhota pancreática de

camondo tá gente nós temos em branco a marcação da tirosina hidroxilase que representa a marcação da inervação simpática em verde nós temos as células Alfa produtoras de glucagon e em vermelho as células Beta produtor de insulina tá eh nesse nesse esquema BC lateral nós Temos em amarelo aqui a representação da importância da da inervação tá o quanto é inervada a Ilhota Então temos marcadores dessa inervação em pacientes diabéticos jovens e em paciente diabético eh já em estado mais avançado tá reparem como isso aqui é Ilhota tá reparem como eh dentro né no interior entre as

células da Ilhota existe uma intensa marcação de inervação né simpática aqui E reparem como isso vai sendo com o tempo perdido quando eu tenho a evolução do tempo do diabet isso para dizer eh que a perder a inervação autonômica que nesse caso tá sendo aqui representado pela inervação simpática mas pode ser outro equivalente eh faz parece fazer parte dessa perda funcional de células que ocorre no decorrer do diabetes e provavelmente né E essa perda do controle da inervação está envolvida também na perda da Capacidade de produzir insulina e de organizar a secreção de insulina e

e provavelmente de outros hormônios da eliota proporcional àquilo que que é necessário pra manutenção é da homeostase e glicêmica Ok então vamos avançando e novamente né pra gente dar magnitude da importância então aqui um um um figuras representativas né dessa inervação também aqui nós temos a Ilhota pancreática né e e a marcação da da sua Importância de inervação aqui e aqui com destaque para um processo que ocorre muito no diabetes tipo um né então reparem aqui ess nessa figura C Essa parte é ilota e essa ilota tá sofrendo um processo de inflamação que é um

né principal causa eh de morte de células Beta tanto no diabetes tipo um é um ataque autoimune um um processo inflamatório intenso que vai levar e vai conduzir à morte dessa aulas e também isso acontece no diabetes tipo do só que De uma maneira mais lenta e progressiva aqui no caso tá representando sobretudo diabetes tipo um mas vejam que essa Ilhota tá sofrendo aí essa esse ataque isso aqui tudo que tá marcadinho em verdinho aqui que vocês estão vendo nessa parte é uma intensa presença de linfócitos do tipo né é do tipo T uma agregação

grande esse pedaço aqui ó reparem que é um pedaço que a gente chama de insulin né é onde eh Há uma intensa inflamação eh e um Intenso ataque à células produtoras de insulina reparem aqui que o vaso está bastante dilatado então uma intensa vaso dilatação Então você perceba que nesse processo inflamatório que leva a uma migração grande de células inflamatórias pro local Essa insulin é acompanhado de perda da estrutura da Ilhota perda da do processo de inervação e perda do processo de vascularização e o conjunto dessas perdas que são estruturais vasculares e Neurais eh se

somam de tal maneira que eu posso levar um processo de morte de todas as minhas células sobretudo a célula Beta no diabetes tipo 1 ou de uma perda progressiva da sua função que é o que acontece na diabetes tipo 2 e que vai conduzindo paulatinamente ao rompimento da homeostase glicêmica e a todo o processo que decorre né dessa situação bom sabendo eh um pouquinho agora sobre o que é o pâncreas exócrino e endócrino Entendendo um pouquinho mais como que ele se forma a importância da vascularização da inervação nós vamos entrar particularmente na célula Beta e

a partir de agora trabalhar um pouco mais com a insulina como ela é produzida como ela é liberada o que que ela faz e o que que a gente sabe desse processo até até aqui então isso aqui é um esquema representativo de uma célula Beta que a gente vai relembrar é a célula produtora do hormônio insulina Então a célula Beta antes de eu entrar nos detalhes dessa imagem a gente precisa lembrar que a célula Beta é considerada um sensor do Estado glicêmico o que que isso significa por ela ter aquela característica de intensa vascularização ela

consegue mens digamos assim as concentrações de glicose no nosso sangue ou no nosso plasma tá então eh ela monitora muito intimamente as flutuações da glicemia e isso permite a ela produzir insulina eh Em condições que são proporcionais à necessidade do corpo vamos relembrar a insulina é um hormônio do Estado alimentado que significa cada vez que alimento cada vez que os nutrientes passam do trato digestório para a Corrente sanguínea é sobretudo os carboidratos isso vai passar pelo pâncreas e lá na Ilhota na célula Beta vai estimular a produção de insulina por isso que a gente chama

insulina do Estado alimentado todos os nutrientes Têm potencial para estimular a secreção de insulina entretanto dos nutrientes sem sombra de dúvidas a glicose é o principal estimulador da secreção de insulina e ela vai ser usada aqui nesse Exemplo né como é o principal nutriente que dispara eh que desencadeia a secreção de insulina tá bom além eh dessa intensa vascularização paraa célula Beta atuar como esse sensor do Estado glicêmico ela precisa ter a condição de eh perceber quanto a glicose H E isso ela faz por rapidamente internalizar essa glicose que tá passando lá na corrente sanguínea

Então você comeu Aumentou a sua glicemia isso vai passar lá pela sua célula Beta e rapidamente essa glicose será internalizada por um tipo de transportador de membrana chamado glute né que no roedor é Sobretudo o subtipo de glúteo dois e que nos humanos pode ser um um mas é um tipo de transportador já presente nas membranas da célula Beta Que permite a rápida difusão facilitada Ou seja você tem bastante an glicose passando lá fora do mais concentrado pro menos concentrado essa glicose então eh eh cai né ou adentra a célula Beta uma vez o interior

da célula Beta essa glicose ela vai ser metabolizada naquelas vias bioquímicas clássicas Então vai cair na Via glicolítica vai lá na mitocôndria na fosforilação oxidativa e o conjunto desse processo né como acontece bioquimicamente qualquer célula Vai elevar a produção de ATP no caso da célula Beta este ATP ele além de ser usado como um elemento de e função bioquímica de energia para a própria célula Beta ele tem um potencial de se ligar a um sítio de um de um tipo de canal especial que a célula beta tem Chamado Canal de potássio sensível ao ATP ou

ATP dependente tá então quando existe um aumento da sua glicemia essa glicose é internalizada por esse glute rapidamente é metabolizada nas vias Bioquímicas elevando a produção de ATP o ATP então se liga a esse canal de potássio Chamado Canal de potássio sensível dependente de ATP isso leva a uma mudança conformacional Desse Canal levando a um fechamento Desse Canal este fechamento eh aprisiona o potássio no interior da cé abera porque este canal de potássio vamos dizer assim seria como um canal Vazante ele tá sempre permitindo o efluxo a saída de potássio da célula Beta quando o

ATP está presente em alta quantidade esse canal se fecha e portanto o potássio não tem como deixar a célula de tal modo que ele acumula-se no interior da célula beta o potássio é um elemento carregado positivamente o seu acúmulo na sala Beta leva uma alteração de voltagem da membrana e isso vai levar essa alteração de voltade será percebida por um segundo conjunto de canais iônicos que são os canais de cálcio voltagem Dependentes que vão Então se abrir permitindo o influxo né a entrada de cálcio pro interior da célula B uma vez esse cálcio tendo entrado

ele vai ser um grande disparador da exocitose Então aqui estão a insulina né representada pelas bolinhas vermelhas estocado em grânulos secretores e o aumento desse cálcio intracelular resulta na exocitose ou seja na fusão desses grânulos liberando a insulina pra corrente sanguínea então Percebam toda vez que a Glicemia se eleva eu internalizou essa glicose metaboliza ela na célula Beta elevo a produção de ATP fecho canais de potássio ATP sensíveis ou ATP dependentes altero a voltagem da célula Beta abrindo canais de cálcio voltagem Independentes levando a um influxo ou uma entrada de cálcio o que ativa a

maquinaria de exocitose e culmina com a liberação de insulina por isso que a gente diz que na célula Beta há um Acoplamento entre metabolismo glicêmico e secreção de insulina que em condições fisiológicas é proporcional quanto maior a concentração de Mose maior esse efeito sobre a alteração da voltagem consequentemente maior o influxo de cálcio maior a exocitose esse é o principal mecanismo que dispara a secreção de insulina entretanto muitas vezes eu preciso sustentar esta secreção por um período maior E aí isso não vai Acontecer apenas por esse metabolismo da glicose vai depender da ativação de múltiplas

vias que estão aqui representadas por diferentes tipos de receptores na membrana muitos deles acoplados a proteína G então nós teremos receptores de membranas acoplado a proteína G que vão disparar diferentes vias intracelulares de produção de segundos mensageiros que vão eh potencializar quer dizer que vão ampliar a capacidade De secretar insuline então além daquela que a glicose faz sozinha por essa via do cálcio muitas vias de segundo mensageiro intracelulares ampliarão serão portanto potencializadores né seria o termo vão aumentar aquela secreção já iniciada garantindo que se eu tiver que sustentar a uma produção aí de insulina maior

por um longo tempo isso será possível nós vamos falar de alguns deles eh dos principais potencializadores ou dos Principais inibidores tá nesse antigo e o pesquisador destaca Exatamente esse processo que eu acabei de falar então reparem no gráfico a que eu tenho na linha vermelha um aumento gradativo da necessidade de produzir insulina e que é este processo que leva um aumento de produção de insulina ele é sustentado por etapas que começam com o cálcio com aumento de cálcio disparado pela glicose o cálcio tá aqui representado por essas bolinhas roxas Num segundo momento eu vou sustentar

esse vou garantir esse aumento Pela chegada dos segundos mensageiros que vão vir pela aquela dos receptores da membrana e aqui principal é o Amp cíclico que tá sendo representado E se eu precisar sustentar essa secreção por mais tempo eu vou chamar outros elementos reguladores que também são ativados por via receptores de membrana que vão sustentar até a própria produção de Nova insulina então eu posso começar Com um aumento só do cálcio e pegando aquela insulina que já tá pronta a gente chama de pul lábio ou P imediatamente disponível e já faço a exocitose desses primeiros

grânulos depois eu posso chamar novos grânulos através da produção Não só do cálcio mas de segundos mensageiros que vem a me ajudar a mobilizar mais granos secretores e numa terceira etapa Se eu precisar sustentar isso eu vou usar o cálcio segundo os mensageiros e ainda vou usar Vias de proliferação e aumento né de síntese da própria insulina e tudo isso vai me garantir que eu vou manter a produção de insulina proporcional à à condição glicêmica Até que a Glicemia se reestabeleça né Além Deste processo que eu tô descrevendo aí eh que envolve Esse controle da

da liberação de insulina pela glicose por agentes reguladores eu já vou voltar aos agentes reguladores vou falar um pouquinho do sistema Nervoso autônomo eh esta via que eu acabei de escrever que tá aqui representada novamente no esquema né a entrada da glicose seu metabolismo a produção do ATP o fechamento é chamada eh via dependente do canal de potássio que é a principal via e ela provavelmente envolve essa fase aqui essa primeira fase aqui que tá representada pelo quadradinho Azul representa essa primeira etapa que fecha o canal de potássio que é chamada de via De disparo

então ou via dep dente do ATP por quê Porque eu preciso elevar o ATP fechar esse canal de potássio pro resto acontecer e ela provavelmente é a principal reguladora da primeira fase de secreção de insulina que a gente chama do primeiro pico então a Glicemia entrou e imediatamente a primeiro eh conjunto de insulina né o primeiro pul de insulina que é liberado chamado primeira fase é garantido por essa via de disparo né que é a dependente de ATP entretanto Se descobriu que depois dessa primeiro pico de produção vai haver uma queda gradativa que vai voltar

a se elevar num patamar Menor Mas vai ser mais sustentado no tempo que essa chamada segunda fase da secreção de insulina essa segunda fase parece não ser eh sustentada por este processo de ATP fechando os canais por isso foi chamada de via independente dos canais de potássio E também conhecida como via amplificadora que é o que tá marcado aqui em roxo então a via amplificadora é uma via que sustenta provavelmente a segunda fase de secreção se for necessária e ela não é ligada ao fechamento dos canais de potássio mas sim estará ligada a diferentes precursores

bioquímicos que são produzidos por essa via do metabolismo da glicose mas que não necessariamente levam ao fechamento dos canais de Potássio então aqui né no quadrado Verde nós temos Diferentes precursores né é por exemplo nadph o gtp o malonil coa o glutamato são todos elementos químicos que podem surgir dos processamentos bioquímicos de nutrientes e que podem ajudar a sustentar ainda a segunda fase mobilizando aquele Pool e que a gente chama de p de reserva então quando eu acabei aquilo que tava lá já encostadinho eu vou mobilizar mais mais essa fase de amplificação então Provavelmente envolve

eh elementos bioquímicos né que são produzidos ali na durante o processamento dos nutrientes e que sustentam a segunda fase que também é importante pro controle secretor de insulina Como Eu mencionei com vocês esse esse essa secreção de insulina que é disparada inicialmente pela glicose que envolve aí o fechamento canal de potássio o cálcio e que num num segunda etapa é sustentado por elementos Bioquímicos que amplificam né E vão dar aí o tom da manutenção da segunda fase vai ser ainda ajustada pelo controle autonômico Então aquela inervação que a gente viu que a Ilhota tem e

que ela recebe aí a inervação simpática que tá aqui representada por esse componente vermelho né que libera para as células eliota sobretudo né A norepinefrina que é o principal neurotransmissor mas reparem que existem outros Neurotransmissores que são simultaneamente liberados e a inervação parassimpática que libera então ali para a Ilhota principalmente a acetilcolina que é o principal neurotransmissor mas também reparem que existem aí outros marcadores da inervação autonômica parassimpática tá Eh esses esses neurotransmissores sobretudo a P nefrina do simpático e a acetilcolina vão ajustar aquela secreção e eh inicialmente processada pelos Nutrientes para mais ou para

menos de acordo com a necessidade biológica no intuito de sempre tentar preservar aí o que a gente chama de homeostase GC vou falar um pouquinho disso vou entrar um pouquinho mais em detalhes porque essa é a principal o principal controle eh de modulação depois dos nutrientes é o sistema nervoso autonômico então Aqui nós temos um esquema mais digamos assim simplificado Dessa inervação autonômica o nervo vago como eu já mencionei para vocês é o principal ramo parassimpático que controla portanto a secreção de insulina os neurônios eh preganglionares vagais estão no núcleo motor dorsal do nervo vago

que fica a nível de tronco encefálico o que tá representado aqui e o ramo simpático é um ramo que vem da medula espinhal e vai eh então chegar até o ras Se eu fosse fazer uma foto mais aproximada um Retrato mais aproximado dessa inervação vocês teriam mais ou menos um perfil assim em verde né o ramo vagal e em vermelho o ramo simpático mostrando a intensa e a íntima relação e nós vamos falar um pouquinho desse processo bom este eh essa inervação autonômica ao pâncreas né ela se dá eh simultaneamente então a gente diz que

principalmente paraa célula Beta e pro controle secretor de insulina ela é uma ação Dual Que que a gente chama de ação Dual autonômica né o ramo parassimpático que tá aqui representado em azul ele aumenta a secreção de insulina enquanto que o ramo simpático aqui que está representada em representado desculpem é em vermelho reduz a secreção de insulina simultaneamente reparem que existe controle de outros territórios que também são modulados pelo autônomo então eu tenho inervação simpática ao pâncreas reduzindo a secreção de Insulina tenho inervação simpática ao fígado ao tecido de Poso branco tem inervação parassimpática também

a esses outros territórios pra gente ter uma noção de que o ajuste do controle secretor de insulina que o autônomo faz sobre o pâncreas provavelmente é acompanhado também de um ajuste metabólico geral no Na tentativa de organizar as respostas viscerais para preservar a homeostase né de tal modo que a ação da insulina não se contrapõe A ação do fígado e vice-versa né bom então vamos falar um pouquinho de como lá na célula Beta essa inervação autonômica regula ou modula para mais ou para menos aquela secreção já iniciada ou disparada pelos nutrientes então aqui em roxo

sistema nervoso parassimpático em laranja sistema nervoso simpático né então como Eu mencionei o sistema nervoso parassimpático o principal neurotransmissor embora não seja o único Liberado né pelos neurônios vagais na sala aber é a acetilcolina a acetilcolina ela age sobretudo em receptores muscarínicos né um tipo de receptor acoplado a proteína G eh eh preferencialmente o subtipo M3 mas também o M1 pode fazer nesse papel quando a acetilcolina se liga a receptores muscarínicos do subtipo m3 eh que estão num esquema representados aqui e E aí um conjunto de outras substâncias Né também tem uma ação similar nesse

mesmo tipo e de perfil de de receptor de membrana culado a proteína g o que ocorre na verdade é uma a ligação da acetilcolina a esse receptor muscarínico causa uma mudança conformacional há uma ativação da proteína G do subtipo q subsequente ativação da fosfolipase C que vai quebrar fosfolipídeo de membrana né induzindo a forma formação do inositol trifosfato IP3 e do diacilglicerol ou Dag o inositol Trifosfato ele se liga a receptores eh específicos a ele ele é um segundo mensageiro né o inositol trifosfato se liga receptores específicos a ele no retículo endoplasmático e abrindo canais

de cálcio e elevando o cálcio intracelular paralelamente a ação da fosfolipase se também produz um segundo mensageiro chamado de acilglicerol que neste caso é um ativador de uma quinase chamada pcac tá esses ambos os eventos disparados por Essa via do receptor muscarínico por exemplo o aumento de cálcio intracelular amplia né o cálcio e portanto reforça a questão da exocitose e a pkc também é uma quinase que aumenta a através de fosforilação de diferentes elementos do CDO esqueleto o potencial de liberar insulina então aquilo tudo que já está acontecendo aqui ó por essa via de nutrientes

elevação de ATP fechamento e toda aquela eh início que nós acabamos de escrever vai ser reforçado por Exemplo pela acetilcolina por isso muitos autores vão descrever né muitos pesquisadores vão descrever a acetilcolina como um potencializador porque ela ao elevar cálcio intracelular aumentar a atividade da pkc eleva o potencial de liberação de insulina já iniciada pela glicose né paralelamente eh observem aqui que eu tenho o efeito simpático em linhas Gerais o efeito simpático é um efeito inibidor sobre a Célula Beta da secreção de insulina nesse caso o principal efeito inibitório se dá através da ação da

norepinefrina que é o principal neurotransmissor é simpático Que se liga a receptor do tipo Alfa eh do preferencialmente que também são receptores de membrana acoplados a proteína g mais uma proteína G inibitória quando isso acontece há uma ativação dessa proteína G inibitória com inibição da enzima chamada adenilato cicas essa inibição da adenilato ciclase Reduz a produção de um segundo mensageiro que é o Amp cíclico que é um um mensageiro importante como a gente já falou naquela figura inicial para que haja aí aumento da secreção de insulina principalmente porque o amip cíclico é um segundo mensageiro

que ativa também uma quinase chamada pka e essa quinase também por processos de fosforilação eleva a exocitose tá então aqui do lado vocês vão ver que diferentes eh outros agentes né que não são de origem neural Autonômica mas por exemplo o glp1 que é o peptídeo semelhante ao glucagon que é produzido no próprio intestino eh também produzido no intestino gío eh e outros sinalizadores internos eles podem se ligar a receptores acoplados a proteína g na membrana e fazer um caminho de ativação da proteína G estimulatória nesse caso o que que eu teria um a uma

ativação que é que esse sinal positivo representa da adenilciclase com um aumento de Amp cíclico um aumento Portanto da a da pka um aumento de processo de fosforilação que culmina na melhora na amplificação ou no aumento eh Da liberação de insulina quando eu tenho o simpático ele se contrapõe a esse efeito porque observem que a via dele via nor bnef aciona uma proteína G que inibe a mesma enzima então H há uma competição ali e dependendo da atividade simpática ela vai superar o efeito estimulatória inibindo adado cicade fazendo Caí cíclico e aí essa via não

Acontece tá então é desse molo que os Ramos autonômicos aqui com destaque para norepinefrina via simpático e para acetilcolina né via parassimpático modulam para mais ou para menos a secreção de insulina e os principais subtipos de receptores envolvidos embora não sejam osos interessante é que em situações fisiológicas normais Eh esses Ramos autonômicos que nós Estamos falando eles serão eh ajustados à atividade vagal parassimpática ou ass simpática será aumentada ou reduzida de acordo com os sinais aferentes né que vem não só do pâncreas mas de diferentes Fontes eh internas né então vou dar aqui um um

exemplo geral né Eh muitos neurônios eh e muitas condições periféricas do metabolismo são informadas ao sistema nervoso central então por exemplo os níveis de glicose circulante os níveis De aminoácido o próprio glp1 né que é aquela substância produzida por células da parede do intestino eh outros sinalizadores intestinais que dizem sobre a saciedade eh sobre a presença de alimento no trato todos eles convergem esses sinais né para o sistema nervoso então eh tanto via nutrientes que estão aumentado quanto vias hormônios as incretinas que a gente chama né os diferentes tipos de hormônios liberados pelo trato eles

Estão eh informando ao sistema nervoso central sobre qual é a presença dos nutrientes né E isso portanto ajuda a coordenar a resposta eferente e essa resposta eferente vai ser coordenada via ramo autonômico simpático e parassimpático então há uma uma organização de captação de sinais de nutrientes e de hormônios que informam Como estão esses nutrientes para o sistema nervoso central ele organiza com essa informação as Respostas referentes que voltam para o pâncreas por exemplo como controle parassimpático e simpático para aumentar se for necessário ou para reduzir a secreção de insulina como nós acabamos de e como

Eu mencionei esse esse papel né de conduzir as informações sobre os nutrientes periféricos que são conduzidas ao sistema nervoso central modulam portanto a própria resposta autonômica e nesse exemplo aqui né e a Acetilcolina portanto vai ser liberada proporcional a esses sinais então se eu preciso tem muito nutriente Tá chegando muita informação da presença de nutrientes o sistema vai entender que precisa elevar o ramo parassimpático produzindo mais acetilcolina acionando mais os receptores muscarínicos lá na célula Beta para eu aumentar ainda mais a secreção de insulina Para quê Para fazer essa glicemia se restabelecer o quanto Antes

Além disso no esquema ao lado eh tem-se demonstrado né que quando Esse aumento de nutrientes é permanente né não é uma coisa pontual mas acontece eh ao longo do tempo ao longo da vida do indivíduo Eh esses neurônios centrais que vão ficar constantemente sendo estimulados vão fazer aí um um um ramo de resposta para aumentar a secreção de insulina e isso inclusive vai envolver a própria expansão do número de célula Beta então a gente já sabe que a Acetilcolina por exemplo liberada pelos terminais vagais pode além de aumentar a secreção para eh superar a questão

de ter muita glicose ou precisar de mais insulina para restabelecer a homeostase glicêmica isso virá ao longo do tempo se for permanente a acompanhado de uma expansão do número de células b então acetilcolina também pode via nerv Vado aumentar o número de células Beta por este processo é claro que se isso se mantiver de uma maneira muito elevada Por muito tempo isso pode gerar um estresse para o pâncreas e conduzir paulatinamente a uma falência das células Beta E aí a evolução de perda de funcionalidade que é uma característica do diabetes tipo do além dessa dessa

inervação autonômica simpática e parassimpática que a gente conhece bem né mais recentemente temse demonstrado por exemplo que o fluxo simpático para a célula Beta que tá aqui representado aos neurônios simpáticos Aqui paraa célula Beta com efeito inibidor da norepinefrina parecem ser eh um dos alvos desse controle né que monitora a a presença de glicose e aciona a resposta simpática envolve neurônios lá do núcleo paraventricular que é o pvn Né que é uma outra região hipotalâmica que é responsável também por monitorar o estado energético e essa região hipotalâmica que é o pvn então através da oxitocina

né que é um um um Hormônio produzido no eixo da neurohipófise vai modular a atividade simpática fazendo com que essa atividade simpática iniba a secreção e de insulina em determinadas eh condições tudo isso para mostrar né que além daqueles Ramos vagais e simpáticos clássicos nós já temos outros elementos que controlam também os Ramos autonômicos via outros sinalizadores nesse caso um exemplo né da oxitocina produzida no pvn que é um núcleo de Hi potá regulando o eixo Simpático para o pâncreas e portanto também sendo capaz aí de modular a secreção de insulina e obviamente a homeostase

glic Como Eu mencionei eh para vocês esse controle autonômico que envolve a o aumento aí eh de nutrientes que são reconhecidos pelo sistema nervoso e voltam como resposta não voltam exclusivamente ao pâncreas né né nós teremos portanto uma ação simultânea e coordenada Principalmente em situações de de estado de saúde adequado ou estável nós teremos uma organização simultânea de outros territórios então por exemplo quando eu tenho uma atividade parassimpática elevada Eu normalmente tenho isso para o pâncreas o parassimpático jogando acetilcolina né elevando a secreção de insulina que é um um efeito que a gente tem nós

temos com isso um aumento da síntese de glicogênio né e um estoque dessa glicose na forma de glicogênio Hepática porque a insulina é um hormônio né de guardar e organizar reservas de energia né quando eu tenho atividade simpática por outro lado eu tenho uma redução da secreção de insulina né Eh eu tenho um aumento de gasto de energia porque eu favoreço Hi Pólis queima de energia na termogênese quebra de substratos energéticos então percebam que as respostas autonômicas não apenas coordenam a a concentração de insulina adequada àquele Estado então se eu estou No estado alimentado e

eu tenho bastante nutrientes eu vou ativar preferencialmente o parassimpático e isso vai aumentar ainda mais a minha secreção de insulina e vai cinar com guardar guardar no fígado guardar no tecido de Poso estocar né que é um efeito decorrente da ação da insulina e do aumento da atividade parassimpático antagonicamente né quando eu aciono O Simpático lembre que ele é a questão do da do gastar energia eu tenho Uma redução da secreção de insulina e tenho com isso quebra de substratos energéticos então ten lipólise quebra de lipídio no tecido de puso ter H Gênese queima de

lipídios para produzir calor no tecido de puso marrom glicogenólise quebra do glicogênio estocado então gastar consumir né Essa energia tudo isso para dizer que simultaneamente eu não estou só adequando via autônomo a secreção de insulina mas eu estou paralelamente Através desse processo coordenando os demais territórios de tal maneira que o que eu tô fazendo com a insulina ao subir ou descer se adequa ao seu efeito de ou guardar ou de gastar e o conjunto dessas ações é que vai determinar a perfeita manutenção da homeostase glicêmica ao longo do tempo como se tudo isso já não

fosse extremamente complexo alguns estudos que TM avançado nos últimos anos em relação às células Beta a ilota pancreática Mostram que as células da ilota elas são extremamente relacionadas em termos estruturais né Elas se conectam nas células Beta com a alfa alfa com a a delta e assim sucessivamente e há um conjunto de comunicação entre essas células que é o que esse estudo que eu tô que eu trouxe o esquema representativo tá mostrando e eu não vou explorar isso em detalhes mas só para dizer que hoje a gente sabe que existe uma intensa comunicação da célula

Beta com a célula Alfa da célula Alfa com a célula produtora de somatostatina da célula produtora de somatostatina com a célula Beta e essa intensa rede de comunicação entre essas células faz uma importante comunicação que a gente chama nesse caso de paracena é uma comunicação local interna ali na Ilhota que permite com que a as próprias aulas da ilota ajustem a sua secreção de tal maneira por exemplo que quando eu tenho uma função funcionalidade maior da célula Beta as demais células estarão fazendo outra coisa ou se eu tenho uma funcionalidade maior da célula Alfa a

célula Bet estará em contraponto e isso internamente tenta ajustar a próprias as próprias secreções hormonais intra ilota de tal maneira que não haja simultaneamente dois hormônios de estado oposto então por exemplo Ah eu tenho muita insulina e muito glucagon e aí isso tá contrapondo o metabolismo porque eu tenho ações antagônicas então para Estrar eh o fluxo desses hormônios e priorizar aquele que naquele momento é mais necessário também há para além dessa regulação externa neural que nós acabamos de escrever uma comunicação entre as próprias células da E aí nesse sentido essa comunicação tem o estudo né

dessa comunicação intra Ilhota tem avançado então aqui olha nós temos um esquema representativo das células né da da Ilhota pancreática humana os diferentes subtipos celulares Que nós já exploramos e reparem como elas estão conectadas também então não só trocam informações com diversos sinalizadores que estão aqui sendo representados mas estão conectadas por junções comunicantes de tal maneira que às vezes um evento na célula Beta é imediatamente comunicado para as células Beta vizinha o que dá coesão da ação e também é comunicado para as células Alfa né E isso permite coordenar eh eh os sentido fisiológico da

ação então se eu Tô numa situação de bastante glicose e eu preciso de insulina as células Beta rapidamente se comunicam por essas junções comunicantes e o conjunto dessas células trabalha em bloco para melhor produzir a insulina ao mesmo tempo se comunicam com as células vizinhas e conseguem informar que não deve se fazer aquele hormônio naquele momento né o hormônio oposto isso ajuda a coordenar a ação e reparem que inclusive essa comunicação é também com com a parede do Vaso de tal maneira que eu Provavelmente quando tenho mais função de célula Beta e preciso de mais

insulina preciso de mais fluxo e portanto modulo a própria vasodilatação ou vaso constrição através dessa comunicação íntima né só para que vocês tenham noção aí da complexidade da organização reparem também nesse esquema aqui que mostra a célula aberta como eu tenho a presença de outros sinalizadores locais que são importantes o próprio ATP externo né Eh AD em receptores Purinergic que são receptores de membrana relacionados aos às purinas né ATP ADP e os seus derivados e além de gaba por exemplo de serotonina de dopamina todos os reguladores locais aí importantes da própria função da célula beta

o que amplia eh o refinamento do controle secretor então assim eu começo esse processo eh modulando os nutrientes e vou paulatinamente afinando essa secreção com o autônomo mais essa comunicação Entre células Beta entre as células da ilota e essa sinalização aí local parána e muitas vezes autócrina que vai poder ir produzindo a insulina de acordo com as necessidades biológicas mais apropriadas e E aí tendo a insulina aí na concentração melhor ou mais adequada à demanda fisiológica Então até aqui nós avançamos na nossa compreensão do que é o pâncreas como ele se organiza da onde ele

vem qual a importância da inervação qual a Importância da vascularização passamos para o controle secretor de insulina Estamos vendo a complexidade desse controle e vamos avançar agora para outros tipos de sinais que não necessariamente envolvem né os sinais neurais ali mas eu vou destacar aqui eh a a habilidade que muitas sinalizações de citocinas né que estão aqui sendo representadas pela interleucina umb Beta pelo fator tonal de necrose alfa o tnf alfa o interferon Gama né então e os Seus respectivos ores todos eles a célula Beta né as células da Ilhota de um modo geral mas

aqui me referindo a célula beta tem receptores para essas citocinas essas citocinas elas exercem efeitos bastante evidentes sobre a produção de diferentes Cascatas né ou vias de sinalização intracelulares sobretudo vias que envolvem por exemplo a transcrição de fatores de processo que vão lá ali na célula Beta a morte celular a apoptose e A inflamação por isso o balanço dessa citocinas e da sua ação no pâncreas endócrino ele tem um potencial muito grande de disfunção né porque se eu ultrapasso o limite dessas ações aqui ou seja se eu super estimulo essas vias eu acabo levando um

processo de aumento de morte de células principalmente a célula Beta e aumento do processo inflamatório na Ilhota e isso é um processo bastante prejudicial pra produção obviamente da insulina e tá muito intimamente esse Processo inflamatório crônico dentro da ilot muito intimamente envolvido com perda de células vetra perda da função pancreática e obviamente prejuízo aí da regulação da homeostase glicêmica então a gente também entender Eh esses A ação dessa inas em receptores em células pancreáticas principalmente a célula Beta é também uma tarefa bastante importante para que a gente compreenda como esses processos inflamatórios né crônicos ao

longo do tempo vão Aí estimular essa questão do da morte da célula Beta da inflamação local do stress local que pode aí contribuir bastante para a perda da capacidade produtora de insulina e obviamente ente da manutenção da homeostase glic já nos encaminhando eh para um processo que vai mais pro seu final eh depois que a gente conseguiu entender né Eh esse processo de organização do pâncreas de secreção de controle de liberação de insulina nós estamos um Pouco mais aptos a falar um pouquinho de condições de doença que envolvem problemas com a produção ou a ação

da insulina né que é Sobretudo o Diabetes então primeiro né lembrar que a gente caracteriza o Diabetes por um rompimento daquilo que a gente começou falando nessa aula né a a homeostase glicêmica então quando a gente perde essa capacidade de preservar a a as concentrações Vamos pensar assim de glicose dentro daquelas faixas adequadas Para se ter saúde né que hoje aí são nos seres humanos um jejum de 6 a 8 horas entre 75 e no máximo 99 MG por Dil seria um valores adequados de glicemia né então se eu fico lá com o sujeito em

jejum de 8 horas faço uma coleta de sangue encontro concentrações de glicose né naquele indivíduo entre 75 e 99 MG por dcil eu digo ó esse indivíduo está com a sua homeostase glicêmica adequada sempre que eh eu monitoro isso e percebo elevações desses patamares Ah então 120 150 200 eu estou observando prejuízos da ostase glicêmica ou a tal hiperglicemia nesse caso né um aumento dos valores de glicose eh sanguínea né e é o que caracteriza o Diabetes os principais tipos de diabetes são o diabetes tipo um e Tipo dois desses dois né Sem sombra de

de dúvidas o Diabetes do tipo do é o mais frequente mundialmente né Nós temos mais de 400 milhões de indivíduos hoje com diabetes no mundo e mais de 90% deles são representados por diabetes do Tipo dois então basicamente ambos no Diabetes 1 e do eu tenho hiperglicemia entretanto por causas diferentes no diabetes tipo um a princip a o causa é uma morte de cula aberta então o sujeito né o indivíduo sofre um eh um ataque autoimune né é o principal mecanismo eh por algum motivo que a gente desconhece né Eh o o sistema imunológico ataca

o pâncreas endócrino e sobretudo né e exclusivamente né a Célula Beta então ele ataca a célula Beta ocorre aquele processo que nós descrevemos de infiltração de ataque autoimune enfim que vai matar a célula Beta então no diabetes tipo um eu perco células Beta normalmente por esse processo autoimune Esse é um processo que frequentemente começa cedo então infância adolescência eu já tenho esse quadro né E aí eu vou perder minha célula Beta como eu vou perder a célula Beta só ela produz insulina Consequentemente no diabetes tipo um eu não tenho insulina se eu não tenho insulina

eu não consigo manter homeostase glicêmica Por isso tenho aumento hiperglicemia no paciente diabético do tipo do e que é o que eu falei que existe a maior parte dos casos de diabetes do mundo e a hiperglicemia eu perder a minha capacidade de controlar a hostas glicêmica está relacionado não eh Necessariamente a uma perda inicial de células Beta ou Morte delas né mas sobretudo por um processo que a gente chama de resistência à insulina o fato de eu ter o hormônio insulina mas ele não conseguir fazer o seu papel biológico que é o que a gente

caracteriza resistência a insulina este processo do diabetes tipo do ele é muito ligado a um processo que a gente chama de estilo de vida né Por quê Porque está bastante e relacionado à ingestão Excessiva de calorias principalmente carboidratos e lipídios né então é um excesso de calorias que leva a um ganho de peso que leva à obesidade e a obesidade por sua vez leva um processo inflamatório crônico né que a gente chama um processo onde há uma desregulação no metabolismo e uma inflamação crônica que resultam na perda de capacidade do corpo em responder insulina a

chamada resistência insulina o pâncreas para compensar esse processo Vai tentar produzir mais insulina então Na tentativa de vencer a resistência a célula Beta prolifera cresce produz mais insulina talvez nesse processo ela corrija mas ao longo do tempo ela será sobrecarregada e isso paulatinamente vai levar aí uma falência da célula Beta que com o tempo com os anos pode levar a uma morte dessa célula também e há uma diminuição da massa de célula Beta que vai gradativamente fazer com que o pa diabético tipo do também em algum Momento precise repor a insulina que é uma característica

e de tratamento para o Diabetes do tipo um certo vamos falar um pouquinho disso e o que que Quais as implicações desse processo primeira coisa lá na ilota pancreática Além de eu ter aquelas células todas que estão aqui representadas novamente ó célula Alfa célula Beta etc reparem que né nesse material aqui nesse esquema representativo nós temos um conjunto de Células imunológicas Então os monócitos estão representados em verde e diferentes tipos de macrófagos esses em azul mais clarinho parece um cinza aqui representam os macrófagos que a gente chama de periférico que se posicionam normalmente mais na

periferia tipo ao redor das células aota e reparem que eu tenho macr os internos né que ficam entre as células da Ilhota reparem que numa Ilhota de um indivíduo saudável né E esses macrófagos Periféricos formam uma espécie de coroa ao redor das células da ilota e eu tenho alguns macrófagos internos distribuídos entre os diferentes subtipos celulares quando essa Ilhota eh ela é sobrecarregada na sua função e aí eu vou dar um exemplo da obesidade né Por exemplo o cara muita caloria em lipídio ou em carboidrato e eu tô exigindo Uma demanda maior reparem que vai

haver uma proliferação da célula Beta né um aumento do número de célula Beta reparem Aqui essa celulinha roxa que aqui tá representando uma conversão tipo uma célula que ela não sabe mais o que ela é tipo uma Alfa com uma beta que nós falamos que poderia acontecer na Regeneração do adulto Mas reparem sobretudo que há uma intensa migração de mon ó citos do interior da célula que podem se diferenciar em macrófagos e vão fazer com que a população interna de macrófagos ela aumente muito também Então eu vou ter esses macrófagos internos que normalmente Residem lá

que ficam num balanço adequado vão aumentar muito né E aí eu vou ter um processo inflamatório local um processo inflamatório crônico porque esses macrófagos internos ao se proliferarem ao mudarem o seu o perfil de atividade vão aumentar a produção de citocinas as interleucinas que a gente tava falando interleucina Beta tnf Alfa interferon Gama e vão criar um microambiente Inflamado na eliora e isso vai prejudicar a função sobretudo da célula Beta levando essa célula a estress a mecanismos de morte celular e isso vai levar com o tempo a perda de células betas obviamente né este processo

inflamatório na ele é mais ampliado do que só os macrófagos ou os monócitos que eu destaquei na imagem anterior mas só para vocês terem uma noção da complexidade existe um conjunto grande de subtipos celulares presentes na Ilhota que são produtores de um conjunto bem variado de citocinas né para além daquelas que eu falei nós temos outras citocinas por exemplo a interleucina 10 a interleucina 17 a interleucina 35 que vem sendo estud dadas né nesse conjunto de substâncias eh dessas citocinas que são produzidas por esses diferentes tipos imunológicos que estão lá no pâncreas nós vamos ter

um balanço então numa situação estável eu devo ter um balanço da produção dessas citocinas Entre aquelas que são anti e aquelas que são pró-inflamatórias então eu tenho um equilíbrio dessas citocinas e provavelmente nessa situação de Equilíbrio eu ten a manutenção daquele estado da da sua funcionalidade quando eu tenho uma perda desse equilíbrio ou disparada por um processo de obesidade ou disparada por uma outra situação que leva um estress né do pâncreas endócrino Eu tenho um favorecimento do processo Pró-inflamatório então acaba que as citocinas que são pró-inflamatórias quer dizer que levam ainda mais a inflamação que

agravam aquele perfil estão aumentadas em relação às antiinflamatórias por exemplo aí l10 que é o m inflamatório nesse caso eu tenho aquele risco que eu disse né de esse processo pró-inflamatório crônico interno da Ilhota conduzir a uma morte das células Beta por apoptose e isso gradativamente diminuir o meu potencial De produzir insulina some isso eu sou um cara resistente à insulina a minha insulina já não faz efeito Eu tenho esse processo inflamatório crônico que leva perda de célula Beta eu fatalmente vou ter dois problemas vou ter resistência e simultaneamente vão ter menos célula Beta para

produzir e vencer resistência por isso que eu mencionei que o paciente diabético tipo 2 se não adequadamente identificado nem tratado isso paulatinamente conduz o pâncreas dele aí Perdendo o potencial de produzir insulina e com isso eh somado a resistência ele vai precisar do sensibilizador farmacológico né da da insulina para tentar melhorar a sensibilidade periférica é a ação da insulina porque ele é resistente Mas ele também vai precisar Em algum momento receber insulina exógena porque o pâncreas dele já tá nessa fase de perda E aí ele ele passa a depender também da administração da insulina para

poder Fazer manutenção mais adequada de homeostase E glicémia então vamos seguir né Aqui nós novamente enfatizamos esse processo que eu acabei de descrever né então em situações eh fisiológicas adequadas né Nós temos um um controle muito refinado do número de células Beta um controle da quantidade desses células imunes residentes que permitem com que eu mantenha uma secreção uma proliferação repare me adapte sem passar Por esse processo pró-inflamatório conseguindo me ajustar eh quando eu perco essa capacidade reparem que eu tenho uma amplificação das células imunológicas internas da ilota uma aumento grande das citocinas aí eu perco

esse potencial né de balançar o que é Pria antiinflamatório isso me leva a uma perda gradativa da secreção de insulina menor capacidade de proliferação aumento de morte celular né e uma produção grande de outros Processos inflamatórios locais que vão me conduzir aí ao agravamento da situação de controle de homeostase e glicêmica Então esse é um processo bastante conhecido aí no quant por fim né Depois que a gente entendeu esse processo vamos falar um pouquinho da ação da insulina e por que quando ela não está presente ou quando ela não age eu tenho esses problemas né

então só pra gente saber que a principal ação da insulina ela é o único hormônio que tem Condições de reduzir a nossa glicose então Eh nós não temos um outro hormônio de ação hipoglicemiante né o glicem an é aquele hormônio que é capaz de reduzir a Glicemia então a insulina ela é única nessa tarefa só ela é capaz de diminuir a nossa glicemia então a gente diz que ela é um hormônio hipoglicemiante né E ela faz isso porque ela é capaz de fazer com que Os territórios absorvam a glicose Então quando você ingere carboidrato essa

glicose passa paraa tua Corrente sanguíneo a insulina será liberada naqueles mecanismos que nós descrevemos e ela vai auxiliar na captação de glicose Esse é o principal papel dela por isso ela é hipoglicemiante embora nós vamos falar um pouquinho ela faça diversas outras coisas quando a gente avalia A ação dessa insulina nos territórios né então Aqui nós temos destacado quatro territórios nessa figura então repare aqui é a Glicemia entrou na glicose Desculpe a glicose foi absorvida a partir do trato de digestório essa glicose passa a corrente sanguínea estimula então o pâncreas a produzir a o hormônio

insulina e essa insulina vai sair endocrin M vai ser liberada na corrente sanguínea e vai fazer efeitos biológicos em quatro principais locais nos neurônios no sistema nervoso de um modo geral no fía no músculo e no tecido de Poo tem esses quatro Territórios o mú músculo e o tecido adiposo são chamados tecidos insulinodependentes que que isso significa que nesses territórios eu dependo da ação da insulina nesse território para esse território conseguir fazer captação de glicose então o músculo e o tecido adiposo só captam glicose se existir a ação adequada da insulina por isso são dependentes

da insulina e é sobretudo deles que eu vou falar por isso eu fiz Esse cículo aí vermelho Entretanto a insulina age no fígado e no tecido neural não para captação da glicose então nestes territórios fígado e tecido neural a gente denomina esses territórios de insulino Independentes Independentes em qual sentido não é que a insulina Não age nesses locais é que para a captação de glicose esses territórios não precisam da insulina eles pegam a glicose independente da ins insulina só que o que fazer com essa Glicose vai ser também nesses territórios influenciado pela insulina tá por

isso fígado e tecido nervoso são considerados insulino Independentes no sentido de que não precisam da insulina para captação de glicose embora sofram a ação da insulina que regula o metabolismo nesses locais nós não vamos entrar em detalhes aqui enquanto músculo esquelético e tecido adiposo são os tecidos chamados insulino indep dependentes né insulina desculpa Insulinodependentes no sentido de que dependem né da insulina para fazer a captação dessa glicose como o tecido muscular e o tecido AD puso são grandes territórios no sentido do consumo absoluto de glicose sempre que esses territórios o tecido adiposo e o tecido

muscular não conseguem fazer essa captação n eh de glicose estimulada pela insulina sobra glicose e aí isso gera a situação de hiperglicemia que é muito comum no que a gente falou que é a Resistência a insulina bom onde que a insulina contribui pra regulação do metabolismo de captação de glicose eh e aí eu vou falar primeiro naquilo que é insulino dependente né músculo e tecido deo depois vou apontar outras ações da via da insulina que não tem necessariamente relação com ação de glicose então e isso aqui é um esquema representativo das principais vias regulatórias disparadas

pela insulina no músculo e no tecido adiposo né então Reparem que a insulina chega nesses territórios se liga ao seu receptor de membrana e o processo envolve cascatas de fosforilação então lembrem que o receptor de insulina se aut fosforila né em resíduo de tirosin a partir disso há uma série de fosforilaçao o substrato para o receptor de insulina né a pitra esquinas fosfati osit TR esquinas a fosforilação né subsequente né de fosfolipidos de membrana num Processo que lá no final vai envolver a ativação de uma proteína chamada akt né que vai ser responsável aí por

e ativar mar kinases que fosforilam elementos do citoesqueleto que fazem com que transportadores de glicose chamados glúteos subtipo quatro que é para caracterizar que é um tipo de transportador que ele não está permanentemente na membrana celular normalmente esse tipo de transportador chamado glute 4 ele fica Internalizado né então ele fica no interior das células ou do adipócito ou do músculo esquelético e e esperando um sinal para se translocar até a membrana neste caso quem dá o sinal é a insulina então quando a insulina está presente é porque você tem glicose circulante que nós acabamos de

ver porque a insulina é produzida proporcional à entrada glicêmica e essa insulina está dando por essa cascata de sinalização um um sinal de que esses transportadores De glicose devem ser translocados até a membrana para que eles possam fazer a captação dessa glicose que tá lá fora por isso por essa via músculo e tecido de pulo são insulino dependentes eles dependem que a insulina acione essas cascatas de fosforilação para que esses transportadores de glicose migrem e se fundam a membrana podendo fazer captação de glicose se isso acontecer em todo o tecido muscular em toda a célula

de pos Eu consequentemente terei eh uma queda né da glicose que tá Tá circulando lá fora e vou ter uma normalização no estado glicémico reparem que esta via Central principalmente aqui envolve essa enzima que é uma kinase toda kinase é uma enzima que faz fosforilação relembrem que fosforilação são os processos biológicos que ligam e desligam atividades celulares então H akt é uma quinase e reparem que ela Fosforila diferentes alvos então não só ela está envolvida com processo de fosforilação que nessa Via Principal levam a translocação dos glutes mas também fosforila diferentes alvos intracelulares que estão

aqui representados por exemplo cinando com regulação da gliconeogênese hepática com regulação da síntese de glicogeno com lipólise no tecido adiposo Então por essa via também outros processos metabólicos são regulados né reparem Ainda que o receptor de insulina não somente usa Essa Via Principal aqui que é a via da at mas também tem uma via simultânea que é acionado por processos também de fosforilação que envolvem outras proteínas que vão culminar com regulação de vias de proliferação celular nos territórios relembrem que a insulina não só regula o metabolismo mas também é o fator de controle de multiplicação

de crescimento de alguns territórios E aí essa outra via Paralela este processo que nós estamos descrevendo olha insulina se liga o seu receptor aciona uma cascata de fosforilação que comina com translocação é um processo que a insulina faz por duas vias diferentes então Aqui nós temos um exemplo né De novo da insulina se ligando ao seu receptor e ativando uma via de fosforilação né que envolve essa Cap bl10 aqui essa via aqui todas essas proteínas além da Via clássica que nós Falamos na KT ambas essas vias TM uma tarefa é fazer com que este processo

de translocação dos glutos que estão aqui representados nesse esquema nos dois se torne mais rápido e os glúteos consigam estar na membrana no momento apropriado e na concentração apropriada para captação de glicose então Eh Existem duas vias principais reguladoras de fosforilação acionadas pela ligação da insulina ao seu receptor que tem o mesmo objetivo né eh fazer com que seja mais Eficiente essa translocação de glute 4 paraa membrana e obviamente a captação de G só para nós termos a noção né não vamos também eh nos estender aqui nem entrar em detalhes mas reparem que este processo

é extremamente regulado e a gente conhece tudo isso então quando a insulina aqui nesse exemplo aciona a via da HT e a fosforilação desses elementos nós vamos ter ter o primeira etapa é uma translocação translocação é quando esse Glúteo lá na vesícula começa a caminhar e ele faz isso andando por Trilhos né proteicos que estão aqui representados reparem que temos já conhecidas as proteínas que vão conduzir essa visícula lá do seu pul interno para que caminhe e chegue ao momento apropriado né de fusão com a membrana e reparem que depois que eu fiz essa etapa

de trans tocar vai chegar um momento em que eu vou me ancorar no local apropriado vou reconhecer que uma território e Finalmente vou fazer a fusão quer dizer Finalmente eu vou me fundir para colocar ali na membrana então todo esse processo que vai da translocação ao acoplamento na região correta até a fusão da vesícula contendo glúteo é todo um processo regulado né por diferentes conjuntos de proteínas quinases e diferentes fosfor elações que são importantes para que esse processo da translocação ao acoplamento e a fusão sejam em processos que sejam Proporcionais e produzam uma presença de

glute 4 na membrana suficiente paraa captação de glicose e para manter então a homeostase glic a gente já conhece né relativamente bem isso aqui é só para a gente elucidar né a gente conhece relativamente bem toda a estrutura do receptor da insulina então aqui ó eu tenho eh um esquema representativo do diferentes partes né envolvidas nas subunidades Alfa que são essas subunidades externas e a Subunidade interna do receptor então aqui seria Alfa aqui seria interna e já conhecemos aquelas Cascatas que nós descrevemos aqui importante paraa regulação de vários eventos né após o acoplamento da insulina

ao seu receptor E aí muito interessantemente este trabalho né ele mostra como que ao a insulina ao se ligar ao seu receptor provoca uma mudança conformacional então reparem aqui o receptor de insulina não ligado né sem a presença da insulina Reparem como ele está em termos conformacionais Principalmente as suas subunidades com atividade kinase como são afastadas e separadas né quando a insulina se liga e imediatamente a uma mudança né conformacional do receptor que a gente fala que claramente é visível nesse esquema Veja a aproximação das subunidades internas e a fosforilação delas que permite que o

que a Cascata se dê né nas subsequentes fosforila aí e isso permita então com Que o receptor fique numa conformação completa né on dia ele ele atinja ao se ligar a insulina um estado perfeito de mudança conformacional e a sua completa ativação para realizar aí as funções metabólicas interessantemente Esse estudo vai falar embora não tô mostrando aqui né ele vai apontar que pode Em algumas situações dependendo da concentração de insulina que eu tiver ter mais de uma insulina que se encaixe nos sítios de ligação e ele aponta Contta de que o excesso de insulina pode

então prejudicar essas mudanças conformacionais também porque o excesso de ligação da insulina no receptor causa mudanças conformacionais que não seriam as mais ideais para que o receptor acionasse as cascatas de fosforilação bastante interessante a leitura desse artigo científico eh quando a gente fala que quando a gente destacou o diabetes tipo do era o Principal tipo de diabetes é né o principal tipo de diabetes presente hoje e que ele tá muito ligado com esse processo de obesidade e Eu mencionei que na obesidade há esse processo inflamatório crônico nós já falamos das toxinas pró-inflamatórias Mas aonde que

há esse Elo né onde é que Nós ligamos essa questão da obesidade da inflamação com resistência à insulina que é a principal característica aí do diabetes tipo do Então de uma maneira muito sintetizada né Aqui nós temos de novo a insulina o seu receptor a principal Cascata né que leva aquelas fosforilaçao de outras atividades mas reparem que eh lateralmente isso que está em laranja representa o efeito por exemplo daquela situação Ah eu sou obeso e tô no estado pró inflamat ório crônico quer dizer por eu estar obeso existe um aumento Circulante de algumas citocinas como

o fator tumoral de necrose interleucina se que tá sendo representada aqui os próprios ácidos grassos circulantes De que modo isso interfere com a ação da insulina então a ligação das citocinas aos seus respectivos receptores né que até nós destacamos alguns deles lá na célula Beta promove também uma cascata de fosforilação tá só que estas quinases acionadas por essas citocinas elas inibem né ou causam Fosforila que não são eh eh que são inibitórias sobre a Cascata da insulina então quando eu tenho uma um processo pró-inflamatório crônico como é o caso da obesidade um aumento da ação

dessa citocinas essas quinases fosforilam e a cascata de sinalização da insulina em Pontos que causam inibição Então são fosforilaçao que fosforilação feita por quinase é um processo de regulação de eventos eh celulares eu tenho fosfor relações excitatórias mas eu tenho Fosfor relações com efeitos inibitórios né neste caso AC citocinas elevadas acionam suas vinhas que causam ativação de Quinas fosforil elos da cascata no receptor de insulina que prejudicam a Cascata O que significa dizer que naena de estado PR inflamatrio crônico eu ten um processo que meio que atravessa faz um Cross Talking que a gente fala

n atravessa via daiz da insulina impede com que ela se dê da maneira mais apropriada E aí vamos Voltar paraa questão da glicose se ela não se a principal uma das principais ações dela é translocar glute para que isso possa captar micose quando eu atravesso esse mecanismo porque fosforila em Pontos errados porque causo impedimento da cascata eu crio resistência porque aí eu tenho a insulina tentando fazer o mecanismo de fosforilação adequado tentando levar os glutes e captar e ao mesmo tempo tenho outros elementos atravessando esse Processo e impedindo esse processo de acontecer e isso é

o que a gente chama de elo de ligação entre obesidade resistência né então na obesidade há um aumento desses processos inflamatórios estes processos perifericamente cruzam com a via da insulina impedindo a Cascata da insulina de exercer o potencial final adequado criando Portanto o que a gente chama de resistência insulina que é um fenômeno que leva portanto a Higli logo né concluindo então no principal tipo de diabetes que é o diabetes tipo 2 a hiperglicemia ela resulta deste processo de uma falha né de a insulina conseguir adequadamente translocar glúteos para as membranas sobretudo no tecido muscular

esquelético e no tecido adiposo fazendo com que a captação efetiva de glicose seja ineficiente ou insuficiente para preservar a homeostase levando a hiperglicemia onde que mora o perigo Sempre né discuto um pouco isso com os meus alunos qual é o problema de eu ter hiperglicemia né não poderia viver com uma hiperglicemia e tudo bem Não não posso porque quando há este processo de hiperglicemia constante esse excesso de glicose ele vai acabar indicando o funcionamento de diversos territórios né e neste caso eu terei desdobramento sobre a saúde então por exemplo um excesso de glicemia mantida vai

gerar por exemplo uma Dislipidemia né Por quê Porque é um excesso de um substrato que o fígado né que o tecido adiposo vão ter que administrar e paralelamente esses territórios fígado e descida de Poo também estarão administrando os lipídios desculpa e esse esse processo simultâneo que cruza eh excesso de carboidrato nas vias bioquímicas hepáticas e nas vias bioquímicas eh no território adiposo vão prejudicar o metabolismo de lipídeos então frequentemente uma hiperglicemia Eh casa com uma dislipidemia então triglicéridos elevados HDL baixo LDL elevado vldl elevado então eu começo a ter problemas simultâneos então em decorrência da

Resistência eu tenho hiperglicemia em decorrência da resistência da hiperglicemia eu tenho dislipidemia E aí Eu começo favorecer por exemplo acúmulo de lipídio no fígado levando a esteatose né que é o acúmulo de gordura não alcoólica hepática eu começo por exemplo em cardiovascular Prejudicar a função do endotélio da parede muscular Lisa do vaso começa a ter problema com vaso constrição com vaso dilatação começa a ter problema de pressão arterial prejudico a parede do endotélio Gero uma inflamação no endotélio por hiperglicemia des lipidemia favoreço a formação de placa de arteromantismo de gordura na parede do vaso vou

gerando esse processo de de arterosclerose Né e vou favorecendo as disfunções cardiovasculares né locais que são intimamente dependentes de vascularização por exemplo a retina e por exemplo o próprio nefron né renal que que são territórios delicados no sentido dos vasos vão sofrer com a hiperglicemia que vai causar esse processo de degradação do endotélio de inflamação do endotélio nesses territórios E aí consequentemente eu vou ter problema Com a função então nefropatia retinopatia né Eh paralelamente os neurônios eu vou destacar aqui a neuropatia num processo de glicemia descontrolada de hiperglicemia constante os neurônios não são células apropriadas

Que el dá com excesso de carboidratos então quando eu tenho hiperglicemia eles sofrem muito com stress oxidativo por conta das vias bioquímicas que geram eh estress Oxidativo pela presença elevada de glicose sofrem porque as membranas as a a bainha de mielina bastante importante na transmissão do impulso neural ela é prejudicada pelo excesso de glicemia e aí consequentemente eu tenho a neuropatia né Tenho neurodegeneração Então percebam o conjunto de condições eh prejudiciais à saúde que decorrem de um rompimento de de homeostase glicêmica então o eu perder a minha capacidade de manter ou de preservar a homeostase

Glicêmica resulta para aquele indivíduo num processo geral e global de disfunções cardiovasculares renais de retina de sensibilidade neural de controle de metabolismo como dislipidemia e que vão conduzir a uma perda de qualidade de vida vão elevar o risco para uma diversas eh condições né de morbidade de mortalidade e são obviamente um problema para os sistemas de saúde pública porque hoje são direta ou indiretamente a maior Causa das doenças chamadas doenças crônicas não transmissíveis o Diabetes a hipertensão né as doenças renais que hoje são maior custo para o nosso por exemplo sistema público de saúde Isso

demonstra importância que tem para nós compreendermos continuarmos avançando na compreensão do que é o pâncreas na compreensão do que é o pâncreas endócrino na compreensão do que é uma Ilhota pancreática do que é uma célula Beta de como ela produz insulina de como A sua inervação a sua vascularização seu período embriológico serão importantes no sentido da gente entender melhor esse processo e poder mais assertivamente criar aquelas práticas que vão nos auxiliar ou a melhorar a qualidade de vida ou amenizar os impactos ou quem sabe né auxiliar aí a evitar o adoecimento mais grave desses sujeitos

então é dentro desse contexto né que a gente mantém aí eh os estudos de ilota pancreática eh e os Desdobramentos né do entendimento da ação e da secreção de insulina Finalmente né Eu quero agradecer a quem vai me acompanhar nessa aula eh de maneira remota me desculpar né pelos diferentes eh e episódios de imprevisto ao longo da fala e e dizer que mais uma vez foi um prazer estar aqui com vocês eh eu me coloco à disposição eu vou estar encaminhando todo um conjunto de artigos científicos que Eu mencionei nessa Apresentação para que quem tiver

interesse Leia e mais uma vez eu encerro dizendo que aqui no Paraná em Cascavel a uneste terá um enorme prazer em conhecer cada um de vocês se vocês assim desejarem estão convidados a vir nos visitar entrar em contato conosco e a professora Rose mais uma vez meu muito obrigado eh pelo convite pela oportunidade de estar falando aqui com vocês e eu espero que tudo isso tenha contribuído de alguma maneira para o Aprendizado para a evolução do conhecimento eh de vocês e Se tiverem alguma dúvida a professora Rose fica à vontade para passar o meu contato

e que eu vou esclarecendo na medida do possível né eh então mais uma vez obrigado e até uma próxima oportunidade