Aula Farmacologia dos Opióides

Oi bom dia pessoal na aula de hoje a gente vai discutir um pouquinho sobre a farmacologia dos analgésicos opióides o uso dos analgésicos opioides já são relatados há muitos e muitos anos o primeiro relato discorre de do século terceiro antes de Cristo o escritos de teu factos que era um filósofo grego e ele fazia o relato do uso do ópio ópio é uma substância produzida a partir do látex que a gente extrai da papoula Da planta que dá origem aos opioides que a população mínima a que existem um esquema dessa dessa planta é essa aqui

é a estrutura que a gente chama de Papoula que vai dar origem a flor então quando a gente faz ganhadoras essa Papoula sai um látex quer essa estrutura leitosa deve-se sonhadoras e se lá tem que ser ele pode ser coletado e depois de endurecido ele se transforma no Óbvio para Celsius nos séculos 16 entre os séculos 16 e 17 já fazia uso da tintura De ópio bom para aliviar a dor aonde essa tinta de obra utilizada tratamento por via oral essa tintura de ópio também era chamado de laudano nada mais era do que o ópio

solubilizado em meio aquoso para ser administrado por via oral e o opioide ele era bastante valorizado como um medicamento nessa época tanto que o médico se hum um médico inglês em 1680 fez um relato bem interessante em relação ao pode nesse relato ele diz que entre os remédios de Deus todo-poderoso Houve por bem dar ao homem para aliviar os Sofrimentos nenhum é tão Universal e tão eficaz quanto ótimo e nesse relato de seu né ele estava se referindo a alguns efeitos bem proeminentes que o outro produtos entre eles o efeito analgésico mas não somente esse

E também o efeito antitussígeno e também um efeito de causar Euforia que inclusive é um dos motivos pelos quais levam ao passe em alguns pacientes a fazerem uso Recreativo desse tipo de droga E esse uso Recreativo já data de muitos e muitos anos aqui são alguns registros do século 19 de casa de ópio na China no Vietnã na Índia na Indonésia onde as pessoas se reuniam para poder ficar fumando o ópio aqui a gente tem o exemplo da papada são me firam que é a planta que é de onde foram extraídos os primeiros opioides aqui

a gente tem de novo em destaque a Papoula que é de onde gente Consegue através das ranhuras extrair Olá tem que ser que vai dar origem ao ópio e aqui a gente tem o processo de produção de ópio a gente faz e ranhuras na Papoula extrai o látex e depois de ressecar ele vira uma espécie de uma substância A marrom acinzentada com aspecto parecido de um chiclete uma massinha bom e que depois de solubilizado você para fazer a tintura de ópio você extrai Uma Solução aquosa que é rica em vários ou piores entre eles a

gente pode setar a morfina codeína papaverina entre outros a para povo e sua Ministro recebeu esse nome devido a um dos espremer antes recentes do ópio que é justamente de induzir a sedação Daí vem o nome para pôr papaver somniferum inclusive o principal princípio ativo do ópio que a morfina também recebeu esse nome morfina devido a esse efeito de causar sedação esse nome morfina vem do Deus grego morfeu que é o deus do sono eu também tem relação a esse efeito sedativo zopilote e em relação a terminologia a gente deve fazer algumas diferenças conceituais o

termo opiáceo é um termo limitado aos alcaloides naturais até baiana EA co pode com Semi sintéticos Ou seja que foram produzidos a partir de modificações estruturais dos alcaloides naturais já o termo opioides um termo mais geral que compete a qualquer Estrutura que tenha uma propriedade farmacológica e funcional semelhante ao zopilote e em relação aos alcaloides encontrados no óleo a morfina é aquele encontrado em maior concentração 10 por cento do ópio é constituída de morfina e o principal efeito uso Clínico da morfina é devido ao seu efeito analgésico o segundo mais que têm maior quantidade no

ópio é a noite Capina anos que apenas está presente Seis por cento no ópio e Ela tem um efeito paradoxal porque ela é um estimulante de centro respiratórios e a gente destaca que ser feita paradoxal porque de forma geral um dos efeitos colaterais dos opioides medicamente de deprimir os centros respiratórios a codeína é encontrado em menor proporção 0,5 por cento e o seu principal efeito indicação Clínica é comum antitussigeno E aí a gente encontra também a papaverina por volta de um por cento é Um fármaco que tem um interessante efeito relaxante sobre a musculatura Lisa

arterial e por fim a gente também tem um pouquinho de ter baiana por volta ele 0,12% aqui a gente tem a estrutura química da morfina sinalizando aqui numerados os carbonos da estrutura da morfina e uma série de opiáceos que são moléculas semi-sintéticas que foram produzidos a partir de modificações da estrutura da Morfina Além disso aqui embaixo a gente tem os alguns antagonistas de receptores opióides naloxona EA naltrexona e a mente alteryx ona e também foram sintetizados a partir de modificações químicas na molécula de morfina e os opioides também podem ser divididos quanto à sua estrutura

química em opioides semi sintéticos produzidos a partir de modificações químicas dos alcaloides naturais compostos sintéticos compostos que Apresentam atividade antagonista como por exemplo a naloxona que a gente acertando slide anterior e compostos com ações mistas que podem ser agonistas de alguns receptores opioides e antagonistas de outros receptores opioides se também é uma um efeito bastante interessante em relação algumas moléculas de o pior em e ele também pode ser classificada quanto a sua potência analgésica em agonistas fortes água esses leves e Moderados agonistas fracos água espaciais e antagonismos entre os agonistas fortes a gente está com

a morfina fentanil a metade do na entre os agonistas leves e moderados a codeína aqui na verdade acaba sendo muito mais utilizada como antitussígenos e também oxicodona com bagulho está fraco a própria o propoxifeno a e Aqui nós temos na tabela que apresenta os receptores de opioide esse receptor de podem ser do tipo me Delta ou capa e Aqui a gente tem os nossos opióides endógenos das moléculas endógenas que vão são produzidos pelo nosso organismo e que vão produzir a ativação sobre esses receptores a gente tem três principais tipos de opióides endógenos encefalinas as beta-endorfinas

e Agenor finas e cada uma vai ter uma maior afinidade por cada um desses três receptores de opioide da mesma forma a gente também observa uma diferença de seletividade dos fármacos sobre esses Receptores por exemplo a codeína tem um efeito agonista fraco sobre receptores me Delta já o fentanil tem o efeito agonista que tem bastante afinidade receptores mesmo Porém tem baixa afinidade sobre Delta e Kappa e assim como a morfina também tem afinidade sobre mim E baixa afinidade sobre Delta e Kappa e Como comentei anteriormente a gente tenta alguns fármacos podem ser agonistas para um

receptores e Antagonistas ou água espaciais para outros um exemplo é a álbum álbum fina a álbum fina ela é antagonista de receptor Mia porém ela é agonista de receptor capa a gente também tem a dizer o Siena que é um agonista parcial de receptor ir e um agonista pleno de receptor Delta então a gente também tem algumas formas que tem essa característica um efeito agonista ou agonista parcial um receptor mas pode ter um efeito algum de estar plena o antagonista em um outro receptor E aqui de novo só para mostrar os opioides endógenos e as

suas afinidades diferenciadas em relação aos receptores opioides podem ver que a beta-endorfina ela tem boa afinidade a Aos três receptores é uma reta já as encefalinas tem uma afinidade muito maiores receptores Delta enquanto que a dinorfina tem uma afinidade muito maior receptor escape os opióides são moléculas protéicas sendo assim na sua síntese G necessidade de Ocorrer a transcrição gênica do Gene que está relacionado com esse pepticos opióides no caso da esquerda finas o gene que vai dar origem as endorfinas é a própria violando cortina então após ativação da transcrição gênica da própria melhor no cortina

a gente vai ter a tradução e essa proteína E aí essa proteína vai ser processada para dar origem a beta-endorfina a gente pode localizar aqui ó Beta endorfina o shopping lá no cortina então aquelas Células que produzem batendo fina vamos você só crivando a próxima lá no cortina nesse segmento para dar origem a beta-endorfina a gente pode observar que a própria ela não cortina é um precursor não apenas de beta-endorfina Mas também de outros hormônios como por exemplo a c t h e os hormônios estimulantes de melhor no corticotrófico tanto Alpha quanto Beta ou Gama

em relação a cedência Salinas o gene que vai ser transcrito vai ser a pré pro Encefalina e em relação a Júnior finas a pré-prova de morfina que depois vão ser processado é por enzimas específicas para dar origem aos opióides endógenos encefalinas na Speed no finas essa tabela mostra as principais funções de cada um desses receptores e também as afinidades dos opióides em dor e em relação aos receptores me ativação desse receptor leva um efeito analgésico supra-espinal e espinal isso quer dizer que o mecanismo de ação é a gente vai Encontrar esses receptores Nikon e consequentemente

promover analgesia tanto na medula espinhal quanto em regiões do sistema nervoso central superiores a medula espinal sistema supra-espinal significa isso e regiões do sistema nervoso central superior a medula espinal a gente está se referindo ao em Cefa não está aqui nessa tabela mas os receptores minha também promove analgesia a nível periférico atuando sobre os nossos sectores E além dos receptores me promoverem analgesia eles também promovem sedação inibição da respiração a redução do trânsito trato gastrintestinal sendo esses três efeitos efeitos colaterais sérios a sedação pode levar o paciente ao coma a inibição da respiração pode levar

o óbito EA transmissão a redução da do trânsito gastrintestinal pode levar a constipação Severa ele também leva a uma modulação Da liberação de hormônios e Neurotransmissores que pode comprometer algumas funções endócrinas do organismo em relação aos receptores unir as endorfinas são os opioides endógenos com maior afinidade seguido da skins e farinhas e das normas e é um efeito que não tá escrito aqui nessa tabela mas que é produzido pela ativação de receptores me é a euforia essa Euforia decorrente da ativação do sistema de recompensa está intimamente relacionado com o mecanismo de Dependência química promovida pelos

ou piores a ativação de receptores Delta também leva efeitos analgésico super espinais espinais e também a modulação Da liberação de hormônios e neurotransmissores e ativação de receptores capa leva a analgesia também super espinal espinal efeitos se cosméticos redução do trânsito do trato gastrintestinal e adicionalmente eleva também a disforia que é um efeito contrário a euforia e Relação as afinidades as encefalinas são que tem maiores afinidades da Delta seguida das endorfinas e de Los finos Enquanto ao capa Agenor finas são de longe aquela usou pior de Android com maior afinidade seguido os filmes e das encefálicos

e esse quadro traz o resumo de tudo que a gente discutiu até agora apresentando também alguns fármacos que tem efeitos agonistas neste receptor hoje e aqui só pra destacar nessa tabela aparece os Efeitos que está aqui que não aparecendo a tabela anterior que é o efeito de causar Euforia o receptor ir e o efeito de causar disforia do receptor capa e aqui a gente tem a descrição do mecanismo de sinalização intracelular induzido pela ativação de receptores opioides então de novo eu tenho que o receptor Delta da sigla que é receptor de o pior de de

alta receptor de o pior limite e receptor de opioide capa os três receptores são metabotrópicos que Significa que eles são acoplados à proteína G eles são acoplados à proteína g i no caso dos receptores Delta e Mia são acoplados a proteína G zero e quando os receptores de capas são colocados à proteína G zero o mecanismo de ativação é bem simples pegue aquela estrutura dos receptores dng0 uma vez ativados se eles ativarem g0 via sua habilidade Beta Gama e eles vão levar pode levar dois fenômenos intracelulares o primeiro o Aumento da condutância de potássio E

aí Vale lembrar que o termo condutância se refere a uma maior passagem de íons através da membrana plasmática eu só tô dizendo que está ocorrendo um aumento da condutância de potássio eu tô dizendo que estava ocorrendo a maior passagem do e o potássio através da membrana plasmática e aí a gente tem que lembrar o gradiente de concentração decisivo o potássio ele é um cátion que tá mais concentrado Dentro da célula do que fora da célula Então por gradientes de concentração toda vez que o canal de potássio você abrir o potássio vai sair de dentro da

célula então quando a gente se refere a um aumento de condutância de potássio nós estamos nos referindo a um aumento do influxo de potássio aumento da saída de potássio E aí se a gente lembrar e a Lua no seu repouso quando ela está polarizada ela é negativa do lado de dentro e positiva do lado de fora essa é A polarização dela e se eu abrir canal de potássio e esse potássio sair de dentro da célula eu vou estar perdendo o Cátio de dentro da célula e dentro da célula já estava negativo então quando eu perco

parte de dentro da célula e isso faz com que ela ainda fica com que a parte interior da célula fica ainda mais negativa em relação à parte exterior causando um fenômeno que a gente chama de hiperpolarização o que leva a supressão da despolarização a Inibição da despolarização desse negócio é uma outra possibilidade da sublimidade Beta Gama é justamente inibir a abertura de canais de cálcio voltagem dependente E aí é que a gente tem que lembrar de novo o cálcio ele é mais concentrado fora do que dentro da célula então quando o canal de cálcio você

abre o cálcio entra dentro da célula e isso é extremamente importante para liberação do neurotransmissor porque é é o aumento de cálcio Intracelular que leva a ativação das proteínas de fusão que estão de peças nas vesículas que armazena os neurotransmissores e também na membrana plasmática do neurônio então quando aumenta o cálcio essas proteínas de fusão são ativadas a vesícula que armazena os neurotransmissores se fundem a membrana plasmática e com isso ocorre a liberação do neurotransmissor que vai ativar a ser algo a seguinte então quando eu ativo o receptor Delta um Receptor me e essa subunidade

Beta Gama a proteína G é ativado ele vai inibir abertura esses canais de cálcio voltagem dependente Não isso não entra calço não ocorre o aumento de cálcio intracelular não ocorre a ativação das proteínas de fusão e aí as vesículas não conseguem se fundir a membrana plasmática do neurônio como consequência disso não vai ocorrer a liberação dos neurotransmissores a outra possibilidade da ativação desses receptores acoplados a proteína G ir é Que a subunidade Alfa ir inibe a enzima adenilato-ciclase e com isso ocorre a inibição da produção de NY se diminui a concentração intracelular de ampc clico

Vai também diminuir a ativação de proteína quinase a que é proteína quinase ar ela é dependente do aumento do interesse público então o outro mecanismo que o celular é um aumento é a diminuição para ativação de proteína quinase a uma outra via que seria a do receptor de O pior de capa que é zero Seria a mesma coisa a sua habilidade alphazero vai em liberdade lado ciclase e aberta Gama vai inibir a abertura de canais de cálcio a diferença que esse daqui não é capaz de induzir a abertura de canais de potássio o resto é

tudo igual é essa aqui é só uma tabelinha para ficar de curiosidade para vocês ela traz aqui os analgésicos opioides mais comuns com o nome deles as afinidades sobre cada um desses receptores as doses Aproximadamente as doses equivalentes aproximadas a razão potência oral parenteral a duração de efeito eficaz a massa fica só como material de consulta para vocês em relação a biotransformação esses fármacos opioides sofrem reações fazem muito fazer dois no fígado O interessante é que nesse processo de metabolização pode se formar alguns metabólitos ativos como a morfina 3D colonisio e isso acaba prolongando o

Efeito farmacológico desses fármacos e G1 e agora vamos discutir o ponto mais interessante que é farmacodinâmica dos opioides aqui nesse esquema Eu tenho um nosso setor que é um neurônio nosso receptivo aferente primário essa aqui é o terminal periférico dele e esse aqui é o terminal central que tá entrando na medula espinal e aqui eu tenho meu neurônio nosso tive aferente secundário Que vai projetar lá para o tálamo na Via ascendente da dor essa sinapse aqui tá acontecendo no corno vendo no forno dorsal da medula espinal também chamado de cor no posterior da medula espinal

para quem não tá lembrando direitinho dessa vez sem dente da dor Eu até vou dar uma relembrada rápido ao longo dessa aula mas eu peço que assista Nossa vídeo aula sobre os anestésicos locais nessa vídeo aula eu explico toda essa via e sem Dente dando uma inclusive explico Também havia descendente da Lua bom então vamos lá esse aqui é o meu primeiro neurônio é o meu nosso setor se observar eu vou ver que têm receptores opioides aqui já no terminal periférico desse meu nosso setor e também tem receptores opióides no meu terminal central Desse nosso

receptor que tá lá na medula espinal e eu também tenho receptores de opioide do meu neurônios secundário no neurônios de segunda ordem Que também está na medula Espinal a gente já falou em slide para trás que os opioides promovem efeitos supraespinhais que eu ainda vou falar mais para frente efeitos espinais que acontece na medula espinal e a justamente aqui ó na sinapse Entre esses dois neurônios que isso acontece e atuando sobre esses dois receptores aqui que estão destacar a figura e eu falei também que não e nas tabelas de likes anteriores mas eu falei também

que os opióides são capazes Promover efeitos analgésicos periféricos esse efeito analgésico ele fé que acontece aqui ó tem vez ativação Desse nosso desse receptor de opioides como a gente pode observar aqui seria um exemplo desse terminal do meu nosso setor e como a gente viu existe a expressão de receptores opioides esses receptores opioides aqui uma vez ativados vamos levar a inibição da proteína quinase por NB adenilato ciclase e ao inibir a proteína quinase Ar ele vai acabar acabar levando abertura de canais de potássio e esses canais de potássio uma vez aberto a gente tem o

vazamento do potássio e isso leva a hiperpolarização desse neurônio E aí tem polarização deste neurônio consequentemente impede que esses neurônios seja escolarizado se esse neurônio Não é polarizado ele não transmite a informação Nossa expectativa para o neurônio seguinte que é um neurônio assertiva diferente secundário E aí a gente interrompe havia de nossa excepção interrompida Verde Nossa excepção a gente promove analgesia uma vez que sinal assertivo não chega no córtex somatossensorial onde de fato esse sinal interpretado como dor Então esse aqui é o mecanismo analgésico periférico dos opioides e os mecanismos espinais os mecanismos espinafres estão

relacionados com a ação dos opióides os receptores opioides pré-sinapticos e no pós sináptico o Pré-sináptico seria o neurônio neurônio aferente primário e não pós-sináptico neurônio aferente secundário o homem entender como é que isso acontece quando opioide ativa o receptor que tá no neurônio pré-sináptico no nosso setor nesse caso a nível Me Doar ele vai levar a inibição como a gente já viu nos vai diz que os lados anteriores ele leva a inibição da Abertura de canais de cálcio voltagem dependente que é isso só para relembrar né quando a gente falar esse neurônio essa alteração do

potencial de ação leva a abertura de canais de cálcio voltagem dependente o cálcio entra o aumento de cálcio intracelular ativa proteína de fusão que estão nas vesículas que na membrana plasmática isso permite porque essa vesícula se Funda a membrana plasmática e com isso ocorra a liberação dos Neurotransmissores que vão ativar o neurônio secundário como a ativação de receptores opioides impediu abertura do canal de cálcio voltagem dependente ele me desse canal o cálcio não entra se o cálcio não em e não ocorre aumento ficar sem celular não ocorre a ativação das proteínas de fusão não ocorre

a fusão da vesícula consequentemente não ocorre a liberação dos neurotransmissores E aí a gente também tem rompe a via de sinalização da Nossa recepção Esse é o efeito que a gente vai observar sempre que os receptores opioides estiverem expressos no neurônio pré-sináptico e não pode ensinar o que que vai acontecer no pós-sináptico uma vez que o opioide ativa o receptor pós-sináptico a ativação dos receptores sináptico vai levar a abertura de canais de potássio com isso ocorre o vazamento de potássio e o vazamento de potássio leva a Hiperpolarização do nosso setor e consequentemente esse neurônio Aqui

passa a ser mais difícil de ser ativado e construir dessa forma eu vou também e pedir ativação de cima a impedir a transmissão da informação Nossa expectativa até o córtex somatossensorial onde ocorre a interação da dor sendo assim eu também promover analgesia in bom então a gente pode resumir os efeitos celulares dos Opioides dividindo em dois efeitos diferentes sempre que o opioide atuar no neurônio pré-sináptico então aqui de novo aqui no nosso retorno no neurônio à frente primário e aquilo eu tenho Júnior o secundário Se aqui tá acontecendo lá na medula espinal assinados entre primário

e secundário e sempre que o receptor opioide ativado for receptor pressionar ele vai inibir a abertura de canal de cálcio voltagem Dependente então em nível e fluxo de cálcio e consequentemente a liberação de neurotransmissores sempre que ele atua a nível pós-sináptico ele vai aumentar a condutância de potássio bebida abertura de canais de potássio e saída desse potássio E com isso vai induzir a hiperpolarização inibição desses segundo melhorar bom então só pra gente dar uma relembrada é Bem rápida dessa enviando assertiva porque eu tenho aqui o meu nosso receptou uma vez ativado devido a uma lesão

que vai levar a liberação de mediadores algesicos esses mediadores algesicos vão ativar os terminais Livres Desse nosso sepultou uma vez ativados isso vai levar deixa polarização Desse nosso setor a gente já viu que perifericamente temos receptores opioides aqui que ele abertura de canais de potássio que leva a hiperpolarização De cima setores ele vendo esses nossos setores EA é uma vez que se Nossa produção ativados eles fazem sinapse com neurônios de segunda ordem que tá aquilo corno dorsal da medula espinal e a gente viu também que existem receptores opioides tanto a nível pré-sináptico no nosso setor

quanto pós-sináptico do neurônio secundário E que esses receptores uma vez ativado de vão inibir a sinapse Entre esses dois neurônios e consequentemente inibindo a transmissão O último assertiva II e aqui de novo a gente tem essa sinapse aqui a minha fibras ia que corresponde ao meu nosso setor no meu Nossa pia frente primário e aqui o meu neurônios secundário queria ser vendo aqui tá acontecendo na medula espinal a gente pode observar que existem vários receptores envolvidos nesse processo de sinapses entre os neurônios aqui a gente pode ver os neurotransmissores que vão ser liberados Pelo nosso

setor quando ele é despolarizado como por exemplo chamada substância substância P as neurociências a e ter cgrp somatostatina o vip que vão atuar sobre os seus receptores no neurônio pós-ganglionar E com isso pra ativar o neurônio pós-ganglionar para mandar essa informação para regiões super spinardi e além desses receptores com relacionar diretamente com a cima tá sinapses entre os neurônios e ativação do secundário pelo neurônio primário a Gente tem também como a gente já discutiu receptores opióides que estão expressos tanto no nosso receptor e que uma vez ativados vão inibe a liberação desses neuro-transmissores devido a

inibição do canal de sódio perdão devido a inibição de canal de cálcio voltagem dependente é mas também temos receptores opioides um neurônio pós-sináptico que a gente viu que a sua ativação vai levar abertura de canais de potássio Hiperpolarização do celular Entretanto a gente vê que existem outros receptores também envolvidos nessa sinapse por exemplo a gente observa a receptores de serotonina né a gente também observa receptores de gaba e é interessante ver que existem outros neurônios que são capazes de modular essa sinopse E aí a gente destaca neurônios da Via descendente que havia modulatória da dor

essa via modulatória da dor ela uma vez ativada ela pode Liberar serotonina também não é penicilina a serotonina vai atuar nesse receptores pós-sinápticos 5-ht um e fica ht3 levando a hiperpolarização Desse nosso setor secundário e por isso ele fica mais dificilmente ativado a noradrenalina a tuia o Rafa dois pré-sinapticos eu gente que foi Salvador espécie na descrição inibitórios então a gente também me bem essa liberação de neurotransmissores e é dessa forma que havia Descendente da dor acaba modulando a sinapse Entre esses dois neurônios e também existem interneurônios inibitórios sofrem com essa vida excelente da dor

que liberam algumas moléculas de alguns neurotransmissores E aí a gente destaque aqui rádio o gaba que pode atuar tanto pré-sináptica mente Quanto pode sinapticamente e receptores gabaérgicos da barriga bebê para sináptico e Gabi pós-sináptico e isso leva a inibição de ambos os neurônios Pré-sinápticos passinato e também a liberação de opióides endógenos encefalinas dinorfinas que vão atuar os receptores opioides também modulando essa sinais com a gente vê que a gente tem uma sinapse ao é regulada e vários sistemas que são capazes de inibir essa sinapse consequentemente inibe a transmissão do sinal Nossa executivo para regiões super

spinach eu tô aqui é só para complementar esse revisão bem breve destacando de novo que Quem não tiver lembrando direitinho de isso vai assistir a vídeo aula dos anestésicos locais estão aqui de novo eu tenho meu nosso receptor terminar de periféricos aqui é o corpo celular desse neurônio aqui meu terminal central tem uma vez ativado perifericamente ele vai despolarizar e vai liberar neurotransmissores que vão fazer sinapse e ativar os neurônios secundários esses neurônios secundários projeto para regiões talâmicas e daqui do tálamo ele Faz uma sinapse aqui é um relé né ele faz uma nova sinapse

com neurônios S aro que vão para regiões corticas e vão esse sinal que é aonde esse sinal de fato é interpretado como dor a dor só acontece quando o sinal Nossa cultivam câncer sistema nervoso central Mais especificamente as regiões do córtex somatossensorial então seguinte interromper esse a qualquer momento a gente comove analgesia Lembrando que do tálamo ele Pode ir para outras regiões tá não só o corte questão sensorial mas por exemplo foi bottallo o diencéfalo onde ele também vai ser importante para regular várias respostas adaptativas existe frente a esse estímulo de dor e aqui do

lado a gente tem havia descendente da dor que havia modulatória que ela tem que acabou de discriminar aqui ó que tá trazendo noradrenalina e também serotonina para modular essas finalização e que também é Capaz de interferir com o interneurônio inibitório também mudou lá nessa transmissão sináptica então é essa modulação ela tem como região central a substância cinzenta periaquedutal essa substância da pele Total recebe estímulos do córtex somatossensorial do tálamo e hipotálamo e uma vez ativada essa substância da espera que do tal a iva via descendente que é uma via altamente capaz de inibir a via

ascendente E com isso promover analgesia Essa substância cinzenta periaquedutal ela tem uma potência analgésica tão eficaz que se a gente estimula eletricamente essa área a gente promove uma analgesia no animal onde a gente consegue inclusive fazendo intervenções cirúrgicas e esse animal não sente dor então uma ferramenta muito interessante buscar drogas que atuam em ativando essa substância cinzenta periaquedutal na busca de fármacos analgésicos que os opióides são um exemplo de Fármacos que atuam Justamente na substância cinzenta periaquedutal ativando as vias descendentes da dor e conheço promovendo analgesia e aqui está o principal sítio de ação para

os efeitos analgésicos Supra espinais ou seja acima da medula espinal dos opióides Olá é um aqui de novo né minha vida descendente mudou a história da dor e aqui a gente tem sempre ficando como que ocorre a ativação dessa via aqui na Substância cinzenta periaquedutal então aqui eu tenho meu neurônio tu tá saindo da substância cinzenta periaquedutal que ele é inibitória esse neurônio ele normalmente está sendo inibido por um interneuronio E inibitório gabaérgico então é um pronto pequenininho que tem aqui dentro dessa própria substância cinzenta periaquedutal que tá liberando o gaba nesse neurônio da minha

vida descendente e esse gaba tá indo e vindo esse neurônio não permite com que ele Ative havia pretendente em Vitória os opioides eles vão atuar justamente em receptores que estão expressos nesse interneuronio gabaérgico veja que interessante o O pior que ele não atua diretamente nos neurônios da vida e Vitória ele vai atuar sua o que estão inibindo a via inibitória da dor Então como os opióides são por Essência inibitórios eles atuam ativando receptores acoplados a proteína g e g zero Consequentemente a ativação desses receptores vão levar a inibição desse neurônio gabaérgico uma vez que esse

nononi gabaérgico inibindo ele deixa de liberar gaba e consequentemente ele não inibe mais havia descendente da dor Então o que o o pior de faz é desinibir havia da dor é tirar o freio da via da dor freio esse que tava e sendo exercido por esse neurônios gabaérgicos e aí quando isso acontece havia da descendente da dor é ativada e ela vai Conseguir modular havia ascendente produzindo analgesia Aonde que tem receptores opioides nesse neurônios gabaérgicos basicamente em dois lugares pré-sinaptica mente né quando a gente se refere a sinapse com neurônios deve descendente pé em mente

esse neurônio está localizado é justamente onde você vai ter a liberação do gaba E aí ativação né gente já discutiu quando o receptor de opioide tiver Expresso Pré-sinaptica mente a sua ativação leva a inibição da abertura de canais de cálcio voltagem dependente E com isso não ocorre a liberação de neurotransmissores é por isso que a ativação dos receptores impede a liberação de gaba e aqui que ele seria pós-sináptica mente pensando na interferência de sinapse com outros neurônios É claro aqui a ativação de receptores opioides vai levar principalmente a abertura de canais de Potássio com consequente

vazamento do potássio o potássio A passagem já discutiu causa a hiperpolarização neurônica e a hiperpolarização Emily também o neurônio fazendo com que ele pare de liberar gaba Então essas são as principais dos mecanismos Supra espinais pelos quais os opioides promove Bom dia e esse slide aqui esquematiza tudo isso que a gente discutiu até agora a gente tem aqui esquematizada via ascendente esse que seria meu neurônio nosso Receptor aferente primário aqui terminal periférico aqui o terminal central onde faz sinapse com neurônios de segunda ordem do corno dorsal da medula espinal uma vez ativando o neurônio secundário

esse neurônios secundária projeto até o talo onde ele faz um relevo e faz sinapse com neurônios que ser a ordem que vai para o córtex somatossensorial para uma para que essa esse sinal nosso sempre tipo seja interpretado como dor e a gente viu que havia Descendente ela parte da substância cinzenta periaquedutal que a gente viu que recebe estímulos do córtex total no meio do hipotálamo que podem ativar o inibir essa substância cinzenta periaquedutal e uma vez Ativada a essa área ela vai projetar neurônios né axônios para para o núcleo Magno da rafe que também para

projetar neurônios que vão liberar é encefalia né serotonina noradrenalina aqui no corno dorsal que com isso inibir essa sinapse e Interromper a via ascendente interrompendo a ver ascendente promove analgesia in e depois que a gente faz essa revisão Davi ascendente na doida ver descendente da dor a gente pode localizar facilmente aonde os o pior estão atuando os o pior estão atuando aqui a nível periférico inibindo o neurônio Nossa aferente primário a gente já viu ele causa a hiperpolarização devido a abertura de canais de potássio nível Periférico a nível espinal ele também inibe a sinapse Entre

esses dois neurônios uma vez que ele inibe a liberação de neurotransmissores pelo nosso setor por inibir a abertura de canais de cálcio EA liberação de neurotransmissores e também por inibir o meu nome secundário levando a por levar a abertura de canais de potássio causando interpolarização desse neurônio é com esses efeitos são basicamente inibitória Já não havia descendente da dor ou pior de ele vai ativar havia descendente da dor e ele pode ativar agradecimento jogador atuando principalmente na substância cinzenta periaquedutal mas tem um outro núcleo aqui que também é importante que é um núcleo retículo para

gigante o celular esse núcleo também é capaz de ativar havia descendente da dor e aí esse o pior de ele vai a tua ativar as duas vezes longe Lembrando que o O pior que ele continua sendo inibitório Tá pessoal ele tá ativando essas duas áreas porque ele está inibindo neurônios gabaérgicos que freiam essas duas áreas por isso que essa ativação na verdade é uma desinibição que ele está inibindo um neurônio que ninguém essas regiões Então nesse caso Ele ativa havia descendente da dor que vai liberar serotonina você fale noradrenalina no forno dorsal da medula espinal

bloqueando essa sinapi Ah e dessa forma promovendo analgesia in e a tolerância ela é um efeito que a Gente observa devido ao uso crônico dos opioides então conforme a gente vai utilizando cronicamente essas drogas a gente percebe que o efeito farmacológico produzido pela droga vai diminuindo de ti eficácia e aí a gente precisa começar a aumentar a dose do fármaco para produzir o mesmo efeito que antes a gente produzia com uma dose menor e isso é um fenômeno que acontece de forma bastante significativa devido ao uso de opióides Inclusive Esse é um dos motivos pelo

qual alguns dependentes químicos acabam tendo overdoses porque eles fazem uso da droga crônica cronicamente sofrem da tolerância então eles começam usando uma dose bem pequenininha 20mg 30 50 200 mg de opioide né nesse processo de tolerância que vai aumentando podem chegar até doses muito altas de 2.000 MG de a dose essa que pode levar à morte uma pessoa por intoxicação aguda que não tem a Tolerância de opioide Mas acontece que essa tolerância ela é reversível Então se o paciente ficar um tempo sem usar aquela droga Então se o dependente químico passar por um processo de

tratamento passar pela síndrome de abstinência ficar um tempo sem usar droga ele perde essa tolerância é revertida E aí uma vez revertida se ele voltar a usar o o pior na mesma dose que ele usava antes de parar de usar droga na época que ele tava com o processo de Tolerância é muito intenso ele vai acabar sofrendo uma overdose tá existem alguns mecanismos propostos para essa tolerância que a gente observa pelos o piores um deles é que a ativação recorrente de receptores opióides com a ativação de proteínas quinases com uma proteína que nasce ser a

proteína quinase que age grk esqueçam que nas de receptores de proteína agir e aí essas quinases elas foram esse receptor e Poucos foliões receptores as betas arrestinas acabam internalizando e reciclando esse receptores então isso faz com que diminua a expressão desses receptores na membrana plasmática se de repente você começa a ter uma diminuição da quantidade de receptores na membrana plasmática para compensar isso você precisa aumentar a dose para você continuar tendo uma ativação efetiva de receptores e Continuará promovendo os efeitos Então esse daqui é uma das Explicações para o mecanismo de tolerância observado pelo uso

crônico de opioides esse aqui é um outro uma outra explicação para esse possível mecanismo de tolerância e a gente observa que conforme a gente vai fazendo uso crônico de opioides os pacientes começam a expressar uma maior quantidade de adenilato ciclase E aí se você começa a expressar uma maior quantidade de lado ciclase você também a gente pode observar aqui ó um aumento no Também na formação de arenito psíquico daí a necessidade de aumentar ainda mais a dose dos opioides para você conseguir inibir essa de no Ápice clássico está sendo Expressa em maior quantidade Então esse

aqui é uma outra explicação para esse mecanismo para esse fenômeno é um outro proposta de mecanismo para esse fenômeno de tolerância e há alguns efeitos dos opioides são mais sensíveis a tolerância e outros são mais resistente por exemplo analgesia é um Fenômeno altamente sensível então quando você faz o uso crônico de opioides com finalidade Clínica analgésicos acontece por exemplo com quem é tem câncer terminal e acaba sentindo muita dor e precisa fazer o uso do o pior de durante muito tempo a gente observa nesses pacientes claramente uma tolerância ao efeito analgésico uma necessidade de ajustando

a dose aumentando com o tempo além da analgesia aí a euforia também é sensível a Tolerância por isso que o dependente químico ele precisa de ir aumentando a concentração na quantidade dessa dose de aumentando a dose que ele utiliza para continuar tendo a ativação do sistema recompensa que eles a doses menores o mesmo e Vale do pai de folia o mesmo é válido para sedação EA depressão respiratória e isso é importante né porque se não fosse verdade a gente conforme fosse aumentando a dose para promover analgesia ou dependente químico Aumentando a dose para conseguir a

euforia ele ia acabar tendo uma identificação da sedação e da depressão respiratória o que levaram o paciente A coma e à morte Mas isso não acontece porque esses esses efeitos também são muito sensíveis ao que o número de tolerância a redução da diurese também é muito sensível as náuseas e vômitos também então esse aqui são exemplos de efeitos que Conforme você o individual são cronicamente ele precisa realmente Aumentar a dose para continuar tendo já que a gente tem os efeitos que são mais resistentes e a gente destaca principalmente a meiose e a constipação e a

constipação é importante porque pode levar a um quadro de constipação muito grave no paciente inclusive fazendo com que ele pare de ficar isso pode levar fecaloma levar necessidade de fazer lavagens intestinais e inclusive até mesmo de cirurgia dependendo do grau de constipação já meiose tem uma relevância Muito grande para a gente fazer o diagnóstico de um paciente que é usuário e também um paciente que está a sofrer não de uma intoxicação como a gente vai ver mais para frente então quando a gente tem um paciente que é o usuário crônico de opioides a gente vai

ver que ele tá sempre meiose mesmo no ambiente escuro onde ele deveria estar com estrias e para conseguir captar melhor a luz ele vai estar com a pupila dele super contraída O que é um forte Indicativo de que ele faz uso crônico de opioides e consequentemente assim devido vai ter dificuldade de enxergar em ambientes escuros G1 e vamos falar um pouquinho sobre os sinais e sintomas da intoxicação e da síndrome de abstinência por o pote já vamos começar a destacar aqui são eventos diferentes ainda oxidação é causada pelo excesso da dose dos opioides não overdose

de opiotico uma Dose exageradamente alta são efeitos que estão relacionados com as com os efeitos da droga como por exemplo a analgesia né É que ela não Jesus um efeito desejado então não seja não seria o efeito tóxico Mas ó aqui os principais constipação tá que pode ser grave a contração da pupila que a gente já falou a sonolência EA sedação pode virar até Coma uma dificuldade Mas é uma depressão respiratória que pode evoluir inclusive para apneia que pode levar o paciente ao Óbito pode ter uma também hipotensão pode ter taquicardia reflexa tem e se

tiver sentimento de calor a gente vai falar um pouco mais para frente urbanização facial coceira Porque a indústria degranulação de de mastócitos então tem a liberação de histaminas Então esse daqui são os principais efeitos da intoxicação pela filosofia Ótica a síndrome de abstinência Já é um conjunto de efeitos diferentes ela é causada somente aquele paciente que faz o uso crônico da droga e durante esse processo que ele faz o uso crônico da droga a gente começa a se adaptar o efeito dessa droga no organismo por exemplo como o opioide causa miose e causa constipação o

nosso organismo tenta se encontra adaptar em relação a isso é feito como é que ele faz isso ele vai hiper ativar mecanismo causa midríase né nesse caso ele vai inibiu Para simpático lá dos olhos para diminuir a liberação de acetilcolina a intenção de promover melhorias Além disso ele também vai inibiu para simpático no trato gastrointestinal contrário ele vai aumentar o outono para simpático no trato gastrintestinal para aumentar a liberação de acetilcolina no trato gastrintestinal E com isso aumentar a motilidade do trato gastrintestinal isso tudo com o objetivo de compensar o efeito do fármaco ou seja

Ele tá induzindo o efeito que geralmente é antagônico ao efeito do fármaco e isso é o paciente que vive com o uso crônico desse medicamento ele tá dentro desse equilíbrio quando o paciente de repente deixa de fazer o uso da droga e isso que é abstinência abstinência caracterizada justamente pela retirada da droga nesse momento aqueles fatores que causavam os efeitos da droga some porque a droga não tá mais lá então o mecanismo Que causava a constipação some o mecanismo que causava e Oasis Ah e por aí vai só vai sobrar aqueles efeitos compra adaptativos daquele

medicamento que foi retirado ou seja o que que vai sobrar para esse paciente no caso dos olhos uma inibição do tônus parassimpático e aí vai ter uma diminuição da liberação da acetilcolina e esse paciente vai ter midríase por conta disso um dos sinais de abstinência de um paciente que faz hoje o pior dia Justamente midrise dilatação da pupila né seguida de fotofobia dificuldade de enxergar em ambientes muito claros porque vai entrar muita luz da vida alegrias o Duque do que se refere ao Trato gastrointestinal como tirou a droga que causava constipação agora que vai sobrar

é a compra adaptação daquele organismo aquela a presença da droga que era a inibição do sistema nervoso a estimulação do sistema nervoso Parassimpático um excesso de liberação de acetilcolina o que vai aumentar a motilidade do trato gastrintestinal três paciente faz sofrer com diarreia as cãibras gástricas devido ao excesso na motilidade ele que vão ser cólicas né que vai ter náuseas ele vai ter vômitos está muito relacionado justamente com esse aumento da motilidade do trato gastrintestinal e isso vai acontecer de forma geral para todos os outros efeitos da síndrome dos sinais e sintomas da Síndrome de

abstinência então abstinência está relacionado a um conjunto de efeitos decorrentes da contra daptação do fármaco e as citadas pela retirada do fármaco para você retira o fármaco o efeito do fármaco não existe mais e aí os efeitos que a gente vai observar de síndrome de abstinência são justamente as contas adaptações ao fargo esses sinais sintomas da abstinência são São graves são potencialmente perigosos e pode levar o paciente ao óbito daí a necessidade de em alguns casos fazer uma um tratamento para poder amenizar a síndrome de abstinência mas a gente vai comentar um pouquinho mais para

frente em relação ao uso Clínico dos opioides eles são indicados para o tratamento de dor moderada e principalmente de dor intensa não são indicados para o tratamento de dor leve dor leve a gente faz o uso de antiinflamatórios Não-esteroidais mas naquelas Dores moderadas em especial nas dores intensas aí eles são muito bem indicados E além disso eles também podem ser utilizados para supressão da tosse Mais especificamente codeína pode ser utilizada com a superação da tosse ela ela promove essa expressão por atuar no centro das zonas de gatilho lá no sistema nervoso central e ela é

muito indicada para o tratamento de uma daquelas tosses secas estão são Tosses improdutivas aquelas tosse que são produtivas ou seja aqui eliminam secreção ou quando o paciente tosse geralmente não se deve fazer o uso de codeína porque isso vai impedir a remoção das secreções que pode gerar um acúmulo e complicar o quadro clínico do paciente então acordei ele é mais indicada para aquele paciente que tá tendo tosse seca e produtivo em relação aos efeitos adversos a gente Já falou um pouquinho sobre alguns efeitos adversos Então vamos da soma pontuada para finalizar essa parte e a

gente já falou em casa constipação esse devido a efeitos inibitórios sobre neurônios entéricos reduzindo a sua utilidade e aumentando o tônus ele causa uma contração persistente ele contrai a musculatura Lisa do trato gastrintestinal e se mantém contraído e ele promove também depressão Respiratória e esse aqui é um é o principal efeito adverso dos piores pode levar o paciente ao óbito isso ocorre devido a inibição de mecanismos respiratórios lá no do tronco encefálico então também é um efeito sobre o sistema nervoso central e como a gente discutiu e também promove meiose porque ele induz a liberação

de acetilcolina ele aumenta né o tônus parassimpático nos olhos então leva a contração da musculatura Circular levando a meiose e ele promove náuseas e vômitos devido à ativação da zona de gatilho quimiorreceptora também o efeito Central na temperatura ele pode levar a hipertermia ou a hipotermia e é isso vai depender muito de qual foi o fármaco que ele tinha ele tá utilizam porque a hipertermia é observado devido a ativação de receptores milho e a hipotermia devido a ativação de receptores capa que a gente viu que tem Forma que são mais seletivos para um buquê para

outro receptor Então vai depender muito da dose de qual forma porque ele tá usando a sedação que também é um efeito colateral perigoso também pode levar à morte do paciente ela pode ir desde uma sonolência que é facilmente desperto mas também pode promover uma sedação mais profunda principalmente se tiver associado com outros depressores do Sistema nervoso central podendo levar o como e por esse mesmo motivo esse fármaco também é empregado como pré-anestésico de vida esse efeito sedativo ele facilita o paciente ela entrar dentro do plano anestésico e com isso a gente pode diminuir a dose

do anestésico que a gente sabe que o anestésico ele é uma droga que tem muitos terapêutico baixo então a gente poderia fazer uma associação que permite a gente reduzir a Dose de anestésico geral esse sempre interessante Vale lembrar também que analgesia dele é muito profunda isso também ajuda o paciente a manter a se manter um plano num plano anestésico mais leve sem ter intercorrência na cirurgia e ainda de ajuda o paciente no pós-operatório por isso ele eles são muito empregados como como medicamentos pré-anestésicos G1 e no trato biliar E provoca a contração do músculo Músculos

biblearc pode levar à cólicas biliar e os rins que ele pode levar à depressão da função renal e consequentemente causar uma insuficiência renal e no útero ele leva a uma redução do tônus uterino o que pode ser perigoso para mulheres grávidas porque a pode prolongar o parto a gente sabe que envolve mecanismos centrais e periféricos e ser feito mas eles ainda são desconhecidos Oi e a gente viu também tinha um dos efeitos colaterais dos piores é alterar a liberação de hormônios e neurotransmissores entre eles a gente pode exemplifi car como a estimulação Da liberação do

s&p que é o hormônio antidiurético a famosa DH e como o hormônio antidiurético seja acaba inibindo a diurese Então esse também um efeito colateral dos opióides que é reduzir a fim de aumentar a dificuldade do Paciente urinar ele também estimula a liberação de prolactina somatostatina e nas mulheres ele inibe a liberação do hormônio luteinizante que pode também comprometer o ciclo estral das mulheres e na pele ele pode promover calor Hubble sudorese prurido e está relacionado tanto com efeitos sobre o sistema nervoso central mas também uma degranulação de mastócitos com liberação periférica de histamina então principalmente

relacionados com a Ruborização e o cloreto e em relação à dependência a dependência já dei alguns já comentei alguma coisa em slides anteriores esse efeito de independência está intimamente relacionado com a ativação de receptores Lee e essa ativação de receptores Mia vai levar a ativação do centro de recompensa o centro de recompensa corresponde ao sistema mesolímbico dopaminérgico que leva à liberação de dopamina em uma Região cefálica chamado núcleo accumbens Toda vez que você tem liberação de dopamina no coloco uns você tem ativação de sistema de recompensa isso causa Euforia O que é um reforço Porque

o vão potencial de reforço para esse indivíduo voltar a fazer o uso deste tipo de medicamento por isso ele tem um alto poder adictivo né um alto poder de causar dependência química e um risco é tem que ser o risco deve ser sempre avaliado Quando você vai fazer para Inscrição desse medicamento que o paciente se ele é um paciente que pode a feira desenvolver essa dependência química e aqui a gente quer um esqueminha mostrando essa minha via mesolímbica dopaminérgica a o neurônio dopaminérgico é esse azulzinho aqui que sai da área tegumentar ventral e vem aqui

para o núcleo a Kombi aí tá esquematizado aqui ou saindo da área tegumentar ventral vindo para o núcleo accumbens no núcleo Accumbens Eu tenho um neurônio gabaérgico e toda vez que esse nononi gabaérgico é inibido eu tenho ativação do sistema de recompensa e a dopamina inibe esse neurônio abaixo aquilo dupla compras então quando aumenta a liberação de dopamina eu tenho ativação do sistema de recompensa e os opioides eles podem inibir esse neurônios gabaérgicos do núcleo convite duas formas diferentes Primeiro eles podem atuar direto sobre esse nononi Encher viu que os opióides São de Vitória que

ele pode atuar aqui no celular deste neurônio abrindo o canal de potássio e levando a hiperpolarização devido ao influxo de potássio e aqui ó a nível pré-sináptico na região de sinapses dos neurônios gabaérgicos com outro neurônio ele pode atuar em na abertura de canais de cálcio voltagem dependente aí dessa forma ele inibe a liberação de gaba aqui nessa região danças são ações diretas dos opioides Inibindo esse neurônios gabaérgicos no núcleo accumbens e consequentemente levando a ativação do sistema de recompensa uma outra forma é atuar em neurônios também gabaérgicos que modulam o neurônio dopaminérgico lá na

área tegumentar ventral e sua pior hoje ele vai atuar os receptores até ativando esses receptores e inibindo a abertura de canais de cálcio voltagem dependente aí esses neurônios gabaérgicos Devido a ao bloqueio do canal de cálcio potássio dependente deixam de liberar gaba-se eles deixam de liberar gaba esse neurônio dopaminérgico da área tegumentar ventral começa a liberar dopamina no núcleo accumbens e isso inibe os neurônios gabaérgicos dono que eu conto consequentemente levar a ativação do sistema de recompensa aqui vale a pena a gente citar algumas características relacionadas ao processo de Hero dependência química Primeiro a dependência

química é uma doença e ela é Irreversível e ela acontece porque o paciente conforme ele vai fazendo o uso crônico de drogas de abuso e fica ativando recorrentemente esse sistema mas olímpicos dopaminérgico ele acaba causando alterações nessa estrutura a gente chama de neuroplasticidade e Isso muda esse cérebro decidido de tal forma que os recompensadores naturais não são mais capazes de ativar essa Região e ativação dessa região é um fenômeno imprescindível para a vida do ser humano na verdade para a vida de todos os animais e nós evoluímos justamente para buscar a ativação dessa região desse

centro de recompensa o tempo todo na nossa vida e isso tem um motivo pois recompensadores naturais todos eles tem alguma tem alguma relação com a manutenção da vida ou a procriação a Perpetuação da espécie se a gente observar Quais são aqueles aquelas atividades que a gente executa o nosso dia a dia que dá prazer Um deles ao sexo sexo dá prazer e o sexo também é muito importante para perpetuação da espécie assim como o amor Maternal que o amor paternal são dois fenômenos que também dão muito prazer e também são importante com a perpetuação da

espécie comer é uma coisa que dá prazer Beber na água quando está com muita sede é uma coisa que dá prazer e me e se hidratar são importantíssimos para gente se manter vivo e até coisas que a gente aparentemente acha que a gente não gosta de fazer a gente só faz porque de alguma forma isso vai levar ativação do sistema de recompensa por exemplo ninguém gosta de fazer faxina isso é uma coisa que ninguém gosta de fazer fora umas pessoas aí que Tem toque tal mas de uma forma geral as pessoas não gostam de fazer

faxina entretanto todo mundo tem um prazer enorme de ficar um ambiente limpo o porquê que a gente tem um presente tem um ambiente limpo a explicação é simples um ambiente limpo é um ambiente limpo livre de germes e Oi e um ambiente livre de germes é um ambiente mais seguro onde provavelmente eu tenho menor chance de ficar doente e morrer então também está relacionado com a Manutenção da vida e a perpetuação da espécie por isso que a limpeza aquele aquela sensação de Limpo ativo o nosso sistema de recompensa quando a gente toma um banho depois

de passar um dia inteiro isso tira isso de idade tira todos os germes e traz aquela sensação de limpeza que causa o bem-estar para gente de novo porque isso aumenta a chance da gente continuar vivo então a gente só faz a faxina porque a gente espera algo em troca isso vale até Por exemplo para trabalhar ninguém gosta muito de trabalhar né em geral as pessoas não se pudessem ficar em casa descansando as profere mas a gente vai trabalhar porque que a gente vai trabalhar a gente precisa ganhar dinheiro e o dinheiro compra vários o sistema

de recompensa compra sexo comprar comida comprar material de limpeza compra até a faxineira para poder fazer a limpeza para a gente não tem que limpar Então não se engane a gente desde o momento que acorda até o momento que a gente dorme a gente sempre busca fazer uma única coisa ativar o sistema de recompensa aquelas pessoas que não são dependentes químicos elas conseguem fazer isso através de recompensadores naturais entretanto o dependente químico que já sofreu uma neuroplasticidade o cérebro dele modificou ele não consegue mais recompensador natural não consegue mais Ativar o sistema de recompensa só

a droga é capaz de ativar o sistema de recompensa de vida essa mudança no cérebro e o cérebro é um órgão complexo não existe o botão de reset para ele poder voltar a ser o que era uma vez modificado ele nunca mais volta se o que era é óbvio que seu paciente ficar muitos e muitos anos sem utilizar a droga ao longo desse período ele pode vir a sofrer novas neuroplasticidade cês fazer com que ao longo de muitos e Muitos anos hoje é compensadores naturais voltem a ser capaz de ativar o sistema de recompensa mas

isso não é o que acontece geralmente que acontece geralmente aqui esse paciente continua somente conseguindo ativar o sistema de recompensa através da droga isso faz com que todos os recompensadores naturais para ele perca o valor ele não tem mais interesse Então tomar um banho se alimentar cuidar dos seus filhos preocupação com o emprego até mesmo a Busca por sexo por parceira ou parceiro tudo isso perde totalmente a relevância para eles não tem significado nenhum é a única coisa que tem significado para essa pessoa é buscar a droga para poder ativar o sistema de recompensa E

para isso ele vai fazer tudo se ele tiver aqui matar vai matar se ele tiver que roubar ele vai roubar daí eu problema que a gente enfrenta devido à dependência química oi e daí a dificuldade de se recuperar Essa pessoa e quando a gente entende isso quando a gente entende a fisiologia por trás desse fenômeno a gente entende por que que uma pessoa muita das vezes bem sucedido o pai ou mãe de família mora na casa confortável tem tudo de bom e do melhor às vezes abandona tudo larga tudo de dependência química abandona trabalho abandona

casa abandona a família e abandona higiene perde o interesse até mesmo de se alimentar e Vai viver em prol da droga isso acontece porque essa pessoa a partir do momento que ela se torna dependente químico apenas a droga é capaz de ativar o sistema de recompensa dele todo o resto perde importância e depois que a gente já falou bastante sobre dependência química vamos falar um pouquinho sobre algumas curiosidade uma curiosidade bacana é que quando a gente faz um estudo com opioides EA gente injeta ou pior a gente tá lá que tudo é Uma door que

analgésica e a gente Jetta essa droga no camundongo e a gente observa e se levantar é se levantar da cauda formando essa conchinha para dentro isso aqui é um forte indicativo de que a droga que a gente acabou de injetar no camundongo é um opioide essa reação se chama reação da cauda de Stroll ela acontece que os opioides acabam levando um enrijecimento da musculatura da base da cauda do camundongo E aí ele tem essa reação de Levantar e torcer o rabo para cima O que é uma curiosidade e em relação intoxicação aguda por opioides não

tinha discutiu bastante sobre os efeitos das intoxicações mas eu quero destacar esses três sintomas aqui ó meiose depressão respiratória e coma eles são a Tríade clássica da intoxicação aguda por o pior se você vê um paciente com esses três sintomas provavelmente ele tá intoxicado por opioide por que que a gente fala isso Bom um paciente em coma e com depressão respiratória geralmente ele tá com midríase tanto que a gente observa comumente nesse seriados médicos quando chega um paciente inconsciente uma das primeiras coisas que o médico faz e abriu o olho jogar uma luz que uma

lanterninha no olho isso é para poder ver a resposta da pupila que deve estar em midríase e se a luz promover meiose mostra uma responsabilidade O que é um prognóstico Bom para o paciente então quando tem um paciente em coma e com depressão respiratória é esperado que ele tenha midríase mas se ele aparece em coma com depressão respiratória e meiose isso aí é muito muito indicativo de intoxicação aguda por o pote ele pode ter outros sintomas que a gente discutiu né para traçar hipotensão bradicardia constipação e para o hipertireoidismo e até mesmo edema pulmonar e

como é que eu vou Tratar esse paciente que está com intoxicação aguda tratamento é muito simples é feito com antagonistas de receptores opioides pode usar naloxona EA naltrexona funciona muito bem é um antigo eu tô excepcional você retira o paciente desse quadro de intoxicação aguda e poucos minutos a então é muito eficiente esse tratamento de forma geral é indicado fazer o uso da naloxona para fazer como antídoto para reverter o quadro de Intoxicação aguda isso porque porque a naloxona tem um tempo eu curto por conta disso seu efeito também é curto se esse paciente for

com paciente seja ele um paciente que errou na dose ele faz o uso do medicamento por indicação Clínica erro a dose ou seja um paciente que teve uma overdose e que é um dependente químico se você fizer o uso da naloxona você não vai ter grandes problemas você vai conseguir retirar ele tranquilamente intoxicação aguda se eu usar naltrexona O paciente que também é Rua dose de vida indicação clínica lá mas que tem indicação Clínica esse paciente também não vai ter problema agora se eu pegar um dependente químico com overdose e de naltrexona que tem um

tempo de me ajuda muito grande um efeito que dura aí mais um dia eu vou provavelmente tirar esse paciente de uma intoxicação aguda e jogar direto ele para uma síndrome de abstinência e combustível a síndrome de abstinência também é perigosa então Quando a gente não conhece o histórico do paciente e se a gente tem disponível no louco Sona ela é preferível nesses casos a e em relação ao tratamento da dependência química pode já discutiu um pouquinho sobre dependência química e daí já entendeu o que que significa abstinência e a gente vai dividir esse tratamento do

dependente químico em duas fases distintas a primeira fase corresponde justamente naquele primeiro Momento em que você recebe paciente nesse momento você vai receber o paciente vai retirar a droga dele como você tá retirando a droga dele ele vai entrar em síndrome de abstinência essa síndrome de abstinência serve como um reforço para ele querer usar droga de novo é um reforço que a gente chama de negativo por quê Porque os sinais e sintomas da síndrome de abstinência são negativos são ruins e ele vai querer utilizar droga de novo que ele vai Querer se livrar daqueles sinais

e sintomas que ele tá tendo devido à ausência da droga EA gente já discutiu que se síndrome de abstinência pode causar efeitos que podem ser graves o suficiente para levar o bom mas dá para gente amenizar essa síndrome de abstinência como que a gente a menina essa síndrome de abstinência administram desse paciente agonistas de receptores opioides o mais utilizado é a metadona É e qual é a ideia por trás disso é óbvio que eu vou usar um agonista diferente do que ele está acostumado a usar corriqueiramente eu vou usar por uma via diferente que é

para ter desvincular também acho que distante psicológicas da dependência química mas a lógica por trás disso é eu tratar com agonista para poder amenizar os sinais e sintomas de abstinência E aí ao longo dos próximos meses pode levar um dois três meses Depende do grau de dependência química do paciente mas ao longo desses próximos meses a gente vai diminuindo a dose desse agonista de forma progressiva Então a gente vai fazer um desmame do uso dessa droga dessa forma a gente dá tempo do organismo desse indivíduo se readaptar à ausência dos efeitos do fármaco sem que

isso aconteça de uma forma bruta e dessa forma a gente alivia bastante os sinais e sintomas da síndrome de abstinência Depois que te passa por todo esse processo de síndrome de abstinência gente faz o desmame da droga o paciente essa cena de abstinência ela acaba tá resolvida a gente não tem mais que se preocupar com a síndrome de abstinência aí a gente vai ter que se preocupar com uma segunda fase do tratamento que é impedir que ele tem a recaída que ele faça uso da droga na busca da gratificação que a gente chama de reforço

positivo que o reforço para rede Para se auto-administrar droga buscando uma coisa que é positiva para ele que aquela Euforia que ela gratificação e essa segunda fase ela deve ser feita com muita terapia você tem que fazer é terapias com psicólogos em grupo tem que ter uma rede de apoio em cima desse dependente químico para ajudar ele a lidar com essa fase que essa é a fase mais difícil essa é a fase mais complicada porque agora daqui para frente como a gente discutiu nada ativa O sistema de recompensa dele que a gente vive para ativar

o nosso sistema de recompensa só droga ativo sistema de recompensa desse indivíduo então na cabeça dele ele precisa da droga só droga vai conseguir dar dar um real sentido para ele continuar Vivo e aí é que entra a um apoio farmacológico que a gente pode entrar na na terapia da dependência específica dos opioides Tais sexo vale para os opioides Não vai por exemplo da dependência química de cocaína ou de os outros tipos de droga de abuso nesse caso para aliviar e ajudar o paciente nessa fase aqui a gente pode utilizar antagonistas de receptores de opioide

e aqui no caso o mais indicado é a naltrexona que tem um tempo de meia-vida maior um efeito mais duradouro e isso possibilita que a gente faça o tratamento uma vez ao dia no paciente Então como esse paciente está fazendo uso crônico dos antagonistas de receptores opioides se por acaso ele tiver uma recaída e fizer a alta administração da droga aquela gratificação que ele tava esperando não vai acontecer e não vai acontecer porque os receptores estão bloqueados e isso ajuda a ele nesses momentos de recaída e ele não vai ter aquela aquela volta né porque

ele não conseguiu a gratificação Isso é que é uma uma ajuda no processo De terapia é óbvio que se dependente químico não pode ser fã E nem pode estudar farmacologia porque senão ele vai saber que basta ele aumentar a dose da droga que é o agonista que ele vai conseguir deslocar o antagonista porque a gente tá falando aqui de antagonismo competitivo e óbvio que ele também não pode ficar sabendo disso ninguém pode falar isso para ele porque senão ele vai efetivamente aumentar a dose e um outro Ponto importante é que a administração dessa droga desse

antagonista de receptor opioide seja feito de uma forma monitorada que uma pessoa esteja monitorando ele para ter certeza de que ele realmente para Tomar esse medicamento caso contrário ele vai deixar de tomar o medicamento e a gente perde o efeito Olá pessoal era isso que eu tinha para apresentar na aula de hoje para vocês Caso vocês tenham dúvida mandem e-mail Para mim que eu vou só na dúvida de vocês um abraço para todos