เฮ [Música] Olá, pessoal, tudo bem? Eu sou a professora Daniela Ortolani, professora do curso de especialização em neurociências. E hoje nós estaríamos abordando ainda sobre o módulo de psicofarmacologia.
Falaremos um pouquinho sobre o tratamento farmacológico da doença de Parkinson. Os principais tópicos que nós iremos abordar serão as diferentes classes medicamentosas utilizadas no tratamento do Parkinson. Falaremos sobre o mecanismo de ação dessas dessas classes farmacológicas, as principais reações adversas, né, e situações nas quais cada medicamento deve ser prescrito, sempre levando em consideração a progressão da doença de Parkinson.
Revisando um pouquinho sobre os sintomas, né, gerais da doença de Parkson, nós vimos que os pacientes apresentam os sintomas motores clássicos, né, como a bradcinesia, tremor de repouso, rigidez e a instabilidade postural, além de sintomas não motores, como, por exemplo, a depressão, ansiedade, distúrbios do sono, outras alterações cognitivas ou sintomas autonômicos. E é claro, tanto esses sintomas motores, né, quanto os sintomas não motores, eles impactam, né, grandemente na qualidade de vida desses pacientes. Bom, os principais objetivos do tratamento farmacológico, né, visam aliviar o que?
sintomas, tanto os sintomas motores quanto os não motores, melhorar a qualidade de vida desses pacientes e promover uma manutenção da funcionalidade ao longo do tempo. Portanto, o tratamento ele deve ser aí personalizado, sempre considerando, né, a idade do paciente, a gravidade dos sintomas e outras condições, comorbidades, ou se o paciente faz uso de alguns outros medicamentos que possam ter aí uma interação com os medicamentos antiparxonianos. Bom, os fármacos antiparxonianos, eles podem ser divididos em eh de acordo com seu mecanismo de ação, em três tipos.
Nós temos as drogas que vão aumentar a atividade dopaminérgica, né? E aí nós temos dentre essa classe, né, alguns fármacos que são precursores da dopamina. Nós temos fármacos que bloqueiam a degradação dessa dopamina.
Temos fármacos também que bloqueiam a recaptação da dopamina e além disso a gente tem os agonistas dopaminérgicos. Então todos eles, né, eles vão promover um aumento da atividade dopaminérgica no paciente comparxon. Temos drogas também que reduzem a atividade colinérgica, né, que também é um neurotransmissor que se encontra mais ativo no Parkinson, né, por conta da perda da inibição da dopamina.
Então, nós temos os fármacos aí anticolinérgicos que vão acabar reduzindo a atividade colinérgica. E a gente tem aí alguns outros fármacos que trabalham, né, eh, através de outros mecanismos, como por exemplo, a a amantadina. E nós iremos abordar na aula de hoje.
Bom, vamos começar falando a respeito das drogas que aumentam a atividade dopaminérgica, tá? Então, primeiro a gente vai falar em uma delas que é, né, uma precursora da dopamina, a Levvodopa. A Levodopa é o agente aí mais eficaz no tratamento da doença de Parkson, tá?
Portanto, ela é inerte quando é administrada, né? Ela vai precisar sofrer um processo de descarboxilação para se tornar ativa. Então, o mecanismo de ação da levodopa é, portanto, ser a precursora da dopamina, né?
E aí a dopamina vai poder atuar principalmente nos receptores D1 e receptores D2 no núcleo estreado. Então a dopamina vai ser liberada, né, posteriormente ela vai ter esses efeitos, né, nos receptores D1 e D2. Elas podem, portanto, depois serem recaptadas, né, e armazenadas novamente pelo neurônio pré-sináptico antes de sofrer o que a sua degradação, tá?
A degradação, nós vimos que nós temos duas principais enzimas, né, que fazem isso. A mal, que é a enzima monoaminoxidase, que faz a degradação, né, de todas as aminas biogênicas a nível neuronal. E nós temos uma outra enzima que é a conte, a catecolometil transferase, que faz a degradação da dopamina mais em tecidos periféricos.
Ainda falando da levodopa, né, existem aí alguns efeitos adversos, principalmente os efeitos adversos agudos do indivíduo que faz a terapia com a levodopa. Então os pacientes podem apresentar náuseas, anorexia por conta do metabolismo periférico da dopamina, né? Além disso, hipotensão, principalmente hipotensão ortostática por conta da descarboxilação periférica que essa dopamina eh passa, né?
podendo atuar aí em receptores dopaminérgicos vasculares, levando a uma vasodilatação. Podem trazer também arritmias cardíacas e alguns efeitos centrais mais relacionados, como por exemplo, delíriums, alucinações, ideias paranoides, psicoses, tudo devido a um aumento de dopamina em algumas regiões encefálicas, sintomas muito parecidos com o que acontece com os pacientes esquizofrênicos. Além disso, existem alguns efeitos adversos, né, da levodopa com o seu uso crônico, tá?
Então, nos estágios iniciais, os efeitos sintomáticos eh benéficos, eles estão acentuados. Após algum tempo de terapia, né, essa capacidade ela é perdida. Então, o paciente ele começa a apresentar alguns efeitos crônicos, né, como por exemplo as dissinesias, né, o fenômeno ono off.
né, que são flutuações motoras, né, a descrições dos OFS seria a perda da eficiência do medicamento e os ONS seriam momentos em que a medicação está sendo eficaz, tá? Além disso, a levodopa pode interagir com eh um outro medicamento que são os da classe dos inibidores da monoaminoxidase, tá? os os inespecíficos, né, que acabam inibindo tanto a mal A quanto a mal B, a feneusina e a traniciina, tá?
Então, a associação da levodopa com esses inibidores da MA podem trazer aí uma questão relacionada com crises hipertensivas mais graves. Nessa figura eu mostro para vocês então a molécula de levodopa, né? Como eu mencionei, ela vai passar por um processo de descarboxilação e posteriormente ela irá formar a dopamina que irá atuar nos seus respectivos receptores, principalmente D1 e D2 lá no núcleo estriado, que é o que interessa pro paciente parxoniano.
Bom, nós temos também uma outra classe farmacológica que são os inibidores da DOPA, descarboxilase periféricos, né? Então, em geral, o paciente faz o uso desses inibidores associado à levodopa. Como exemplo das classes, nós temos a carbidopa, é um inibidor, e a benzerida, também considerada um inibidor da dopa descarboxilase, tá?
Esse segundo que eu mencionei tem um efeito aí um pouco mais potente, tá? Ambos são bem absorvidos também pelo trato gastrointestinal, não atravessam a barreira hematoencefálica. O mecanismo de ação, portanto, é inibir, a dopa descarboxilase periférica, impedindo a transformação da Lidopa em dopamina em tecidos periféricos.
Além disso, aumenta os níveis de levodopa, né, que atingem o sistema nervoso central e reduzem, portanto, os efeitos colaterais periféricos produzidos pela heldopa. aqui mostrando sobre o mecanismo de ação desses inibidores, a carbidopa e a benzerida, como eu mencionei, eles vão inibir a enzima descarboxilase perifericamente e aí a gente não vai produzir perifericamente a dopamina, né, que seria essa enzima que transforma a levodopa, eledopa, né, e em dopamina. Portanto, os efeitos colaterais periféricos eles não acontecerão.
Uma terceira classe de medicamentos utilizados pro tratamento do Parkinson são os agonistas dopaminérticos. Então, né, como o nome já diz, eles vão se ligar em receptores, né, de dopamina e vão exercer o efeito dela, né, principalmente lá no núcleo estriado, que é o alvo terapêutico, né, dos pacientes com eh o Parkinson, tá? Também todos os agonistas dopaminérgicos, assim como os outros que a gente mencionou, são bem absorvidos por via oral, tá?
Nós temos aqui dois exemplos, né? A bromocreptina, tá? que é um agonista D2 específico e um antagonista parcial de D1.
E temos também a pergolida. Pergolida, ela é um agonista tanto de D1 quanto de D2, não seletivo. A meia vida dela é um pouquinho mais longa.
Inicialmente se faz o uso da da pergolida porque ela é um pouco mais potente e as doses iniciais são um pouco mais baixas porque elas podem trazer aí como um efeito colateral uma hipotensão ortostática, tá? por atuarem, principalmente em receptores dopaminérgicos a nível de vaso. Quais seriam os efeitos então adversos desses agonistas dopaminérgicos?
Tá? Então, os pacientes apresentam náuseas, vômitos, a hipertensão ortostática, sininesias, alucinações, psicoses e confusões mentais estão presentes. As vantagens em se utilizar um agonista dopaminérgico sobre a a levodopa, tá?
Então, com o uso dos agonistas dopaminérgicos, não há necessidade de conversão enzimática, né, pra gente ter a ação. Por isso é muito útil, principalmente em estágios avançados da doença. Há uma seletividade relativa sobre os receptores dopaminérgicos, não sofrem competição a nível de transporte, né, principalmente no trato gastrointestinal ou ao atravessar a membrana hematoencefálica.
possuem uma vida mais longa, então a gente consegue ter aqueles controles eh das flutuações motoras. É muito eficaz nos pacientes que desenvolveram aquele fenômeno on off com o uso da levoterapia. Então pode-se fazer associação da da levodopa com esses agonistas dopaminérgicos.
O metabolismo desse fármaco é hepático, né? em geral não traz, não gera radicais livres ou metabólitos tóxicos e podem eh retardar a introdução também da Lidopa, se preferir utilizar primeiramente esses agentes. A desvantagem é que ele tem uma menor eficácia na reversão do parcismo.
Uma quarta classe de antiparonianos são os inibidores da MA, os IMAus, tá? da enzima monoaminoxidase. Coloquei aqui para vocês dois exemplos.
A celegilina e a rasagilina são inibidores, né? Então, o mecanismo de ação desses fármacos é inibir seletivamente a monoaminox monoaminoxidáio do tipo B, retardando, portanto, a degradação, né, da dopamina lá no núcleo estriado, visto que essa enzima, como a gente já estudou, né, ela faz a degradação das aminas biogênicas, né, inclusive da dopamina. Tem alguns artigos que trazem aí eh efeitos protetores, né, desses medicamentos.
e ela não inibe o metabolismo periférico das catecolaminas, tá? Então ela pode ser usada aí em associação com a levodopa. Ainda falando sobre esses inibidores da mal, né, eles possuem aí um efeito que a gente chama modesto, né, nos pacientes com Parkson, principalmente nos estágios iniciais, um estágio mais leve.
pacientes com Parkinson numa eh numa fase mais avançada pode atenuar os efeitos motores e cognitivos, principalmente os adversos advindos da levodopa. Os principais efeitos adversos dos inibidores da mal são devido à presença dos seus metabólitos, né? Metabólitos esses que podem ser ativos, né?
Como, por exemplo, a anfetamina e a metafetamina, né? são metabólitos aí dos inibidores da monoaminoxidase, né? E essas aminas elas ainda estimulam a liberação e bloqueiam a recaptação das aminas, potencializando uma ação dopaminérgica.
Então elas podem ter efeitos como, por exemplo, ansiedade, insônia e também com funções mentais. Aqui eu trouxe um desenho esquemático, né, só mostrando para vocês aqui, eh, o desenho simbólico, né, dos pacientes com o Parkson, que apresenta lá uma diminuição na produção de dopamina, né, e isso pode trazer a hiposfinesia. E aí falando a respeito dos inibidores da monoaminoxidase, principalmente, né, e esses que eu mencionei, que eles vão inibir a mono aminoxidase tipo B, né, ao eles atingem então, né, o sistema nervoso central atravessando a barreira hematoencefálica.
E lá eles vão inibir, né, a enzima que degrada a dopamina. Então, a dopamina consegue se ligar nos seus respectivos receptores, né, e promover a restauração do movimento nesses pacientes. Uma outra classe, né, de antiparxoniano são os inibidores da conte, né, que é a catecolometil transferase.
Como exemplo, nós temos o toucapone e o tacapone, né? Ambos são aí da mesma classe, também são administrados por via oral, porque eles têm uma boa absorção em trato gastrointestinal. O mecanismo de ação deles é bloquear a conversão periférica e também central da Lopa em três ometildopa.
Através desse mecanismo, né, eles aumentam a fração de helidopa que chega ao sistema nervoso central, aumento da meia vida plasmática também da levodopa, né, e prolongam, portanto, a resposta e diminuem aquelas flutuações motoras que a Elidopa podem trazer. Aqui eu tô mostrando para vocês nessa figura, né, o mecanismo de ação do inibidor da da conteodopa, né? Então esse medicamento, como eu falei, eles impedem, né, a degradação da levodopa perifericamente.
E se eu estou, né, administrando ainda uma levodopa junto, eu vou ter um aumento dela na minha circulação e a gente sabe que ela atravessa de facilmente a barreira hematoencefálica. E aqui no sistema nervoso central, ela vai poder, né, eh, ter os seus efeitos quando for convertida, né, pela descarboxilase e em dopamina. efeitos ainda da dos inibidores da conte, efeitos modestos, né?
Eles são utilizados aí em pacientes em estágios iniciais da doença, né? Ou seja, uma doença de Parkson nível mais leve e também são utilizados no tratamento das flutuações com a levodopa, né? Aqueles fenômenos ON e OF que eu mencionei.
Efeitos adversos comuns, né? São semelhantes ao da levoterapia. Então, incluem aí náusea, hipotensão ortostática, sonhos vívidos, alucinações e confusões mentais.
aqui novamente, né, eu tô mostrando para vocês a ação, né, da Elidopa e desses medicamentos que a gente mencionou, né, principalmente esses que vão inibir a catecol ortomil transferase. Então, do mesmo jeito, né, eu vou ter aqui um aumento da levodopa, ela vai poder atravessar a barreira hematoencefálica, né? E aqui a nível de sistema nervoso central, ela vai poder se transformar na dopamina e posteriormente, né, exercer os seus efeitos se ligando em receptores dopaminérgicos.
Agora a gente vai falar um pouquinho sobre as drogas que reduzem a atividade colinérgica, tá? Então, a classe são os antagonistas colinérgicos, né, mais específicos, eles são antagonistas de receptores muscarínicos, um tipo de receptor da acetilcolina. Então, como exemplo, a gente tem o biperideno, que é bem conhecido, e a trixafenidilina, tá?
São medicamentos, então, como eu mencionei, que são eh escolhidos também para o tratamento da doença de Parkson, né? a primeira classe de drogas utilizadas, tá? Melhora principalmente o tremor e em parte a rigidez e também melhora eh apresenta uma melhora discreta no quadros nos quadros de brad sin cinesia, tá?
Então, mostrando aqui um pouquinho para vocês, né, que nós temos os interneurônios colinérgicos, normalmente eles são inibidos pela dopamina e na doença de parxo a gente verifica que o paciente tem uma redução nos níveis de dopamina. Então, consequentemente, a gente vai ter um aumento nos níveis, né, de acetilcolina. E a acetilcolina, ela exerce um efeito excitatório sobre eh neurônios gabaérgicos, né?
Então, quando eu tenho esse efeito excitatório sobre os neurônios gabaérgicos, eu acabo inibindo algumas vias, principalmente a inibição da via tálamocórtex. Por isso que esses pacientes apresentam aí as assinesias e as bradinesias. Uma outra classe de medicamento que possui aí alguns efeitos eh alguns mecanismos de ação um pouco diferentes são a amantadina e a memantina, tá?
Amantadina e memantina são antivirais, mas que também possuem aí efeitos antiparsonianos, né? Efeitos que a gente considera efeitos moderados, principalmente na fase inicial. a meia vida dela é longa, né?
E ela serve também para tratar aquelas flutuações motoras eh que o paciente com o uso da levoterapia eh possui. Então, o mecanismo de ação, a literatura mostra, né, que esses dois medicamentos eles alteram a liberação e também a recaptação da dopamina, deixando ela atuar na fenda sináptica. Tem propriedades também anticolinérgicas, então, propriedades que antagonizam o efeito da acetilcolina, tá?
Então, ela inibe a liberação principalmente de acetilcolina lá no núcleo estriado. E aí eu deixo de inibir, né, aqueles eh neurônios gabaérgicos. E também tem relatos na literatura que esses dois medicamentos são antagonistas glutamatérgicos, tá?
Eles atuam principalmente aí bloqueando receptores eh NMDA, são receptores eh de glutamato. Bom, os efeitos adversos desses dois fármacos são também alucinações visuais auditivas, agitação psicomotora, insônia, pode diminuir o limear convulsivo para pacientes que apresentam eh crises convulsivas ou tem o diagnóstico de epilepsia e os efeitos eh anticolinérgicos por estarem bloqueando esses receptores colinérgicos. Bom, então com essa aula, né, a gente conseguiu observar que há diferentes classes, né, de medicamentos para o tratamento do Parkson, né?
É claro que esses medicamentos eles visam aliviar, melhorar os sintomas, melhorar a qualidade de vida desse paciente, né? Nós vimos que a levodopa ela é aí inicialmente utilizada, mas que existem outros adjuvantes, né, até para se reduzir alguns efeitos colaterais, mas que requerem aí um monitoramento contínuo, principalmente para ajuste de dose, né, e controlar os efeitos adversos que esses pacientes possam a ter. Essas foram as referências utilizadas para a nossa aula de hoje.
Muito obrigada.
