Imunodeficiência Combinada Grave – SCID

Oi gente tudo bem com todo mundo Bora para nossa terceira aula sobre as imunodeficiências primárias meu nome para quem não me conhece ainda é professor Roni Brito e já dou aula de imunologia há muitos anos e aí resolvi colocar as minhas aulas aqui para todo mundo aprender um pouco melhor essa disciplina que é tão complicada para tanta gente né e a gente tá numa fase mais clínica da imunologia agora falando dessas doenças de uma deficiências a primeira aula que eu falei sobre essas deficiências primárias a gente abordou duas doenças que foram a doença granulomatosa crônica

depois a gente falou da deficiência de adesão leucocitária que são as Lajes né a gente tem aí então lá de um lá de dois e lá de três essa foi nossa primeira aula das emula deficiências primárias daí para segunda aula a gente falou sobre aí eu separei só essa síndrome né que a síndrome de chedidático a gente viu isso na semana retrasada se eu não me engano E aí para a aula 3 a gente vai fazer um grupo de doenças aí eu separei cinco doenças porque a gente entrou num grupão de doença que é chamado

de doenças de imunodeficiências combinadas grave e aí a gente vai falar um pouco mais em detalhe antes de falar das doenças propriamente ditas eu vou dar umas características gerais dessa desse grupo de doença que são as doenças de mundo deficiências combinadas para depois falar de doença passo a passo porque que ela se desenvolve e aí na outra semana daqui uma ou duas semanas eu termino essa parte de das irmãs deficiências das emano deficiências primárias finalizando então essa parte das irmãs deficiências primárias Então eu só vou ali no programa rapidinho tirar a gravação do meu rosto

como eu sempre falo né que o rosto do Roni sendo gravado Acaba atrapalhando ali a visualização dos slides não é verdade então eu só vou ali te desativar a gravação do rosto desabilito a câmera e a gente fica só vendo os slides até já espera aí aqui desativado pronto eu acho que deu certo então como eu falei antes naquela pequena introdução né gente a gente vai falar então das imuno das imunodeficiências combinadas graves o que que são isso é um grupo de doenças então é um grupo de doenças que afetam tanto a imunidade humoral lembrem

a imunidade moral é aquela imunidade de anticorpo mediada pelas células B quanto a imunidade celular imunidade celular é aquela imunidade imediata pelos linfócitos tcd4 que pode se polarizado para th1 th2h17 a tcd8 então na imunologia a gente tem essa classificação das imunidades se já estão assistindo essas aulas de imunologia clínica que é um de doenças Muito provavelmente eu espero que você já tenham visto as outras imunologias da imunologia básica pois bem aí que acontece nessas doenças que são as doenças de imunodeficiência combinada grávida deixa eu pegar só uma caneta né eu sempre esqueço de pegar

a caneta e lembro no meio da aula pelo menos no começo Ainda bem que eu lembro né Essas doenças para a gente não ficar falando toda vez ou essa essa nome grande e imunodeficiência combinada grave a gente pode falar só a sigla né que é esquid que vem do termo em inglês ó que esse termo aqui eu não vou nem me atrever a falar mas a gente pode falar simplesmente esquid Então vamos voltar então é um grupo de um grupo de doenças né que abrange algumas doenças e hoje a gente vai falar de alguma só

não vamos falar de todas que são muitas doenças que podem atingir a imunidade imediata por anticorpos que a imunidade humoral quanto à imunidade celular nessas doenças gente a gente sempre vai ter o comprometimento das células T que a imunidade celular e pode ser que tendo problema na célula T Eu também venha desencadear um problema na célula B porque às vezes a mutação né a mutação que acontece nessas imunodeficiências ela acontece apenas no linfócito t mas como para eu ter uma ativação mais completa e efetiva das células B Eu preciso da ter se até se a

células T está deficiente em alguns Gene portanto ela não vai estar funcional níveis muito baixos eu não vou ter a ativação correta das células dele olha até coloquei uma frase aqui ó então é com ou sem defeitos da células b então defeito na moral pode ser devido a ausência das células T porque para eu fazer a troca de classes de imunoglobulinas vamos Relembrar os anticorpos são cinco classes né e GM e GD e GG e gea e ge o que a célula b sabe fazer no processo de maturação quando ela sai da medula óssea é

só a IGM IGM igd na verdade para que ela faça IgG por exemplo ela precisa da interação do linfócito T agora se eu tenho um problema na célula ter uma mutação que fez com que eu não tivesse célula ter o que que vai acontecer a célula B mesmo estando Ok com ela tudo bem com essa célula B ela não tendo mutação nenhuma eu não vou ter ativação completa da célula B para Que ela possa produzir por exemplo a IgG porque não vai ter célula ter entendem então nessas doenças as doenças esquid então o que que

tem de maneira predominante eu vou ter ausência das células t ou a função muito prejudicada desses linfócitos T aproximadamente 50% das skids dessas imunodeficiências combinadas graves elas são autossômicas e recessivas as que as que a gente vai ver hoje são essas essas aqui ó as autossômicas recessivas o resto dessas doenças estão ligadas ao cromossomo x que é justamente a nossa próxima e última aula que a gente vai falar abordar essas doenças que estão ligadas que a skin de ligada ao cromossomo x bom então falando um pouco de umas características gerais a doença esses pacientes que

desenvolvem a esquid ele sofrem de infecções graves que podem ser fatais tanto é tanto é que se não for diagnosticado de maneira adequada a recém-nascidos crianças de baixa idade podem morrer por conta do desenvolvimento dessa doença porque não tem uma resposta adequada do sistema imunológico frente essa quantidade de de patógenos que temos na natureza então é geralmente o que que acontece em pacientes que tem Skid as doenças mais comuns né você desenvolve o indivíduo pode desenvolver pneumonias que são muito graves desenvolver meningite também e a infecção mais perigosa nessa doença é por esse fungo aqui

ó o pneumocistes Gira houvesse que é um fungo e levam a pneumonia bem grave normalmente nas crianças que são que não tem essas doenças a infecção por esse fungo ela é quase assintomática porém nos pacientes skids pode ter até uma desenvolver uma infecção sistêmica generalidade generalizada e com alta taxa de mortalidade próximo slide também vou continuar falando dessas características gerais da esquid ó antes de entrar nas doenças né lembra que eu falei no comecinho da aula que iríamos acordar 5 doenças então a gente está falando o quê o panorama Geral das skiddes né então são

algumas características gerais ó o que que é mais comum né nesses pacientes quando a gente tem por exemplo é catapora né normalmente a várias catapora ou varicela nas crianças o que acontece ela fica limitada a pele e a membrana mucosa não sei se você que está assistindo essa aula já teve catapora e se você lembra você deve ter ficado doentinho com febre com aquelas manchinhas aqueles eritemas na pele e depois você sarou já no paciente que é o paciente que tem a esquid ele pode progredir e envolver pulmões fígado e Cérebro porque o sistema imunológico

dele tá altamente comprometido outro problema a maioria das pessoas é que tem contato com citonegalovírus que tá que geralmente na população tá como infecção latente nos pacientes Speed ele pode levar a pneumonia fatal nesses recém-nascidos e geralmente gente muitas das vezes a mãe é que transmite o citomegalovírus para o filho e aí para o filho que tem Skin já acaba e pode ser que se que essa criança recém-nascida possa entrar em óbito outro problema muito comum com Rotavírus o CMV ou protozoários como o criptosporidium a giá jandria nos pacientes skidis Skid o que que acontece

infecções gastrointestinais com diarreia persistente e aí o indivíduo o neném né vai ter perda de muitos de muita água de muito líquido e fica muito fragilizado a saúde desse bebê então pacientes é complicado continuando ainda nas características gerais o que que pode acontecer os defeitos ocorrem geralmente de duas maneiras o primeiro que a gente vai ver abordar aqui são de problemas na no desenvolvimento das células T que a gente sabe vamos relembrar né todas as células hematopoiéticas as células as células sanguíneas tantos glóbulos brancos que são os leucócitos quando os glóbulos vermelhos que são as

hemácias eritrócitos plaquetas etc esses elementos todos são onde na medula óssea Mas vocês já sabem que a células T que também nascem na medula óssea elas são geradas a medula óssea quanto ela saem da medula óssea elas não estão prontas ainda diferente da célula b a célula B ela já é formada na medula óssea e ela sai madura da medula óssea pronta para trabalhar agora o linfócito t não tanto é que ele nem é chamado de linfócito texto chamado de timocito esse estimócito recém emergente da medula óssea ele me queira para esse órgão aqui que

é o Timo e lá no Timo é que ele vai fazer o seu desenvolvimento o seu processo de maturação então pode ser que o problema esteja na maturação da células ou pode ser que o problema seja na célula tronco que vai se diferenciar na linhagem linfóide porque se a gente for lembrar quando eu tenho por exemplo uma medula óssea né medula se vocês não sabem como é que funciona a geração dessas células na medula óssea tem uma aula aqui mais antiga de imunologia básica ou se Vocês esqueceram relembrem lá que a gente explica aí passo

a passo passo a passo a geração dos leucócitos então eu vou ter lá uma célula tronco hematopoética que é essa aqui ó eu coloquei até uma legenda aqui embaixo para vocês verem então tem uma célula tronco aqui matou poética que vai dar a primeira diferenciação que ela faz né porque essa célula ela vai se diferenciando e vai dando origem às outras células sanguíneas Então a primeira diferenciação que ela faz é a diferenciação para progenitor linfoide que é o progenitor linfoide comum que vai dar origem aos linfócitos linfócito B linfócito T linfócito NK e aqui embaixo

eu coloquei até três pontinhos que a gente não vai ver isso aqui que que são os progenitores mieloides né então a gente tá vendo as skiddes então a gente tá vendo problema em b e t então o que que pode acontecer essa célula aqui que é o progenitor linfoide ele pode dar origem tanto as células T que ainda não é célula T ó vocês estão vendo que é prot quanto as células B mas ainda não é b ainda completam a pro B E aí os problemas de mutação podem ocorrer nesse genes aqui ó nessa fase

para virar o prot e aqui também para virar a pro B eu posso ter uma deficiência ou uma mutação nesse geniada que aí não vai deixar a célula seguir o seu percurso normal de desenvolvimento e maturação Lembrando que a maturação dos linfócitos T acontece no Timo e a maturação dos linfócitos B Acontece na própria medula óssea beleza e aí conforme vai andando o processo de maturação lá na medula óssea na fase de pro B para pré B que as fases de desenvolvimento dos linfócito B ou célula B eu posso ter ainda defeitos nesses genes aqui

que vão gerar vários problemas é óbvio que se vocês forem pesquisar na literatura vocês vão encontrar trabalhos mais específicos de cada gend desse e os problemas que Ele levam nas célula a gente não vai falar de detalhes disso Hoje eu só tô mostrando aqui o panorama geral dos genes envolvidos de pro B para pré B por exemplo e a partir daí esses essas alguma dessas mutações aqui acontecendo Eu não vou ter o estágio de célula B imatura ou se eu tiver vai ser uma coisa meio ineficiente ou defeituoso Para justamente formar os linfócitos B que

a gente tem lá os linfócitos B convencionais que são os linfócitos B2 tem ainda os linfócitos B1 e os linfócitos B da zona Marginal também não vão entrar em detalhes desses linfócitos todos aí porque tudo isso é imunologia básica o que a gente tá vendo hoje é uma parte mais clínica da imunologia agora falando um pouquinho das células de cima aqui das células t da prot para célula pré-t que começa a ter o desenvolvimento então no Timo eu posso ter também a mutação desse genes aí eu não vou ter de maneira eficiente a formação da

célula para ter e essa célula conforme vai se diferenciando ela se diferencia Numa célula duplo positiva se caso não tenha problema aqui ó pode ser que também tem problema nessa fase de célula que é duplo positiva que vai vai se diferenciar para uma célula simples positiva que a célula ter sede4 e a célula tcd8 talvez vocês estejam meio confusas agora tipo o que que é uma célula dupla positiva que que é uma célula simples positiva Eu espero que você já saiba onde isso porque isso é imunologia básica mas de qualquer maneira eu vou falar um

pouco mais sobre isso em uma das doenças lá na frente aí eu retomo o processo de maturação de célula ter porque envolve uma doença mais específica Belê mas esse aqui é só o panorama geral para a gente entender e no próximo slide eu quis destacar um pouco do defeito da recombinação que acontece na células B porque a gente sabe que as células B são as células que produzem os anticorpos e os anticorpos têm aquela região variável e a região constante ou até desenhar aqui ó uma de corpo aqui ó essa região aqui de cima é

a região variável que liga ao epítopo do antígeno e aqui a região C que a região constante fragmento constante que a gente pode chamar de FC né FC e o de cima a gente chama fragmento f a b não tão lembrando disso vão lá assistir a aula de corpo que tá aqui no canal tá gente e aí para que a gente tem essa grande variabilidade de região variável aqui doa de corpo eu preciso que aconteça uma recombinação desse gene que são genes vdj V de segmento variável de discernimento de diversidade e j de segmento de

junção esse c aqui é de constante tá da região constante aqui embaixo do corpo Então para que eu tenha Deixa eu só apagar aqui de novo para que eu tenha essa grande diversidade de imunoglobulinas que a gente de regiões variáveis eu preciso que eu tenha esse DNA sendo rearranjado e quem faz esse rearrange desse DNA para ter o RNA mensageiro por fazer os anticorpos porque a proteína é um anticor tá gente que desculpa o anticor é uma proteína falei ao contrário né se é uma proteína como é que eu faço anticorpo do mesmo jeito que

eu faço qualquer proteína vai sempre por meio do RNA mensageiro e para fazer essa recombinação eu preciso de duas proteínas que são elas a rag1 e a rag2 que vem aqui do ter vocês ó rag que traduzindo para o português é um gene ativador de recombinação e esse genes E essas proteínas elas são necessárias para fazer justamente essa recombinação dessas porções vdj ela tem uma atividade catalítica porque vai fazer nessa quebra ali junto DNA com outro é uma loucura lá dentro tem um capítulo do Abas que fala só disso Abas é o livro de imunologia

eu não tenho essa aula montada aqui mas eu tô pensando em de repente montar uma aula de recomendação vdj que é uma aula bem bem complicadinha né e aqui no próximo slide assim a gente olhar tem um monte de corpo aqui a região variável ó para fazer essas recomendações aqui cdr1 cdr2 cdr3 não sabe o que que é CDR vai assistir aula de anticor tá que lá eu explico direitinho e aí para fazer isso ó Que que é necessário dois beleza também não vou entrar em muitos detalhes tá ó anticorpo essa parte aqui a região

variável região constante é só para mostrar que se eu tenho uma deficiência uma mutação em rague tanto na rag1 na rag2 eu não vou ter a formação de anticorpos de maneira adequada principalmente nessa região variável aí beleza gente bom então ó lembrem a gente já viu algumas doenças nas aulas anteriores né na primeira aula então a gente viu duas doenças a doença granulomatosa crônica e as deficiências lecocitária lá de 1 2 e 3 na segunda aula a gente viu a síndrome de Jack Higashi e hoje que a terceira aula eu vou começar com a doença

que é a síndrome de George que é a nossa quarta doença tá então ó para não confundir com essa numeração toda Então essa é a terceira aula das deficiências primárias e a gente já viu as três doenças nas últimas duas aulas e aqui é a quarta doença né mas Lembrando que a gente fez uma uma introdução com algumas características gerais das imunodeficiências combinadas grave Belê bom a síndrome de George Então ela foi descrita em 1965 por um médico que é o Doutor Ângelo de George por isso que ele deu o nome da doença essa doença

também ela é chamada de síndrome da deleção do cromossomo 22 que 11 2 que é a região do cromossomo 22 que é deletada olha aqui essa figura ó Então eu tenho aqui o cromossomo 22 né o parzinho do cromossomo então a deleção ela pode ocorrer no braço longo ó braço curto do cromossomo centrômero para vocês lembrarem por isso que eu coloquei essa figura braço longo a deleção acontece mais ou menos aqui Aqui tá ó 22 que 112 Então essa deleção acontecendo vai acontecer o quê Vou perder um monte de gene aí e Gênesis muito importantes

e alguns deles envolvidos justamente no desenvolvimento de células T que já já eu mostro para vocês então Ó o que é mais comum na síndrome de George tá em Rosinha ó quadradinho Rosa tá vendo Rosinha aqui ó então o que que é mais comum nesses pacientes vai afetar quais órgãos cérebro palato para tireoide coração mim o trato gastrointestinal Timo E se o Timo é afetado eu tenho problema no sistema imunológico aí né deixa eu apagar aqui E em Segunda instância o que que eu tenho as menos comuns então o problema na tireoide problema impactológico problema

nos olhos é orelha nariz garganta nos ossos e aí existem também algumas malformações que são menores então o indivíduo pode ter polidactilia que é o aparecimento do cesto dedo né que é um dedo a mais que a pessoa pode ter e também características crânio faciais que inclusive como é uma doença que talvez muita gente não conheçam até Quis colocar esse próximo slide justamente para mostrar essas características faciais dismórficas que os pacientes apresentam Então pode ter orelhas pequenas e de implantação baixa tá vendo que aqui a orelha parece que tá mais baixo do que o normal

né dos indivíduos que não tem a síndrome de dióger também a largura curta da abertura dos olhos né Então essa abertura aqui do olho com relação a outras pessoas ela é mais curta a ponta do nariz também ela é aumentada E além disso os olhos são encapuzados tá vendo aqui a pálpebra é um pouquinho maior fica caído e o rosto é relativamente longo nesses pacientes Não vou falar todas as características mas eu separei algumas só então uma das característica mas essa síndrome são as cardiopatias então posso ter defeito no septo ventricular e defeito no canal

atrioventricular gerando problemas cardíacos nesses pacientes outro problema que também é comum que a gente viu é a fenda palatina aqui tá uma palato né gente ó que tem aqui o desenho de uma criança de boca aberta pode ter essa fenda palatina e essa fenda palatina ela pode ser com ou sem a fenda labial então alguns pacientes com a síndrome de George pode ter a fenda labial ou não né mas a fim da palatina é mais comum nesses pacientes a fenda labial pode ser que tenha ou não E aí né gente a pessoa que tem olha

esse indivíduo com essa fenda no palato e a fenda no lábio ele vai ter dificuldade para quem né vai ter dificuldade para engolir vai ter problemas relacionados a fala porque tudo isso ali na boca vai atrapalhar esse indivíduo para falar e para comer direito né e o outro problema que a gente observa nesses pacientes é a hipoplasia do Timo a hipoplasia é a formação incompleta ou defeituosa do time lembrem lembra lá no começo que eu falei que as células nascem elas surgem elas são geradas na medula óssea e elas as células T né e elas

migram para o time para fazer o processo de maturação Agora imagina se eu não tenho um time que seja funcional quem completa que a defeituoso então eu vou ter maturação deficiente das células T elas podem estar ausentes ou uma quantidade muito pequena e isso vai gerar o que a imunodeficiência e esses pacientes são suscetíveis então há várias infecções vai infecções por bactéria por vírus por fungo E aí Segue né então gente algo muito preocupante essa síndrome de George bom então agora a gente já meio que finaliza que eu já falei da situação imunológica do paciente

que é justamente a hipoplasia do Timo e por conta disso eu talvez não tenha células ter suficientes ou elas estão ausentes bora falar da próxima doença que vai ser a quinta doença dessa nossa aulona das imudeficiências primárias Então a gente vai falar agora da síndrome de linfócitos nus aí pro que que é isso linfócito sem roupa não mas o linfócito ele tem algum linfócito T né ele vai ter algumas proteínas de membrana que são características dele e quando ele não tem essas proteínas características que determina se a célula terça de quatro tcd8 até mesmo TCR

né que tá em ambas as células tanto na terça adequada quanto na tcd8 a gente fala que esse linfócito e eu vou explicar esse processo para que vocês entendam um pouco da síndrome Tá bom então bora lá então essa síndrome do linfócito nu o indivíduo não vai expressar de maneira adequada ou suficiente o MHC de Classe 2 MHC de Classe 2 é algo muito importante e ele está presente em quais células está presente nas células apresentadoras de antígeno e nas células epiteliais químicas e quais são as apresentadoras de antígeno pro ó para a gente relembrar

a gente células dendríticas macrofagos e linfócitos deu células B Lógico que não vão entrar em detalhes de como cada uma dessas células apresentam o antígeno por linfócito T que se nessa aula não ia acabar nunca né a gente fica sempre retomando a imunologia básica mas eu não posso retomar tanto senão não acaba a aula Clínica não é verdade então e além dessas três células que são as apresentadoras de antígena que possuem o MHC esses dois eu também é as células epiteliais lá no Timo também apresentam o MHS de Classe 2 que é importante justamente para

fazer a apresentação para os timócitos que chegaram lá no Timo para ter a continuidade do processo de maturação no time E se eu não tenho esse negativo Classe 2 como é que vai fazer eu vou ter maturação adequada Claro que não né bom então a mutação acontece onde né geralmente acontece em dois genes esse Gene aqui que é o rfx5 que é um fator de transcrição gente pensa fator de transcrição que que é um fator de transcrição ele propicia que aconteça a transcrição aí pronome lembro que que é transcrição gente transcrição é fazer RNA mensageiro

ou tanto é que o RNA mensageiro é chamado de transcrito E aí quando ele sai do núcleo encontra os ribossomos ele vai ser traduzido para você poder fazer aquela proteína certo isso é isso é disciplina de primeiro semestre de qualquer curso da área da saúde seja medicina biomedicina biologia farmácia nutrição tudo tem aulas de biologia celular no primeiro semestre tá bom de como acontece assim se proteica então ele é um fator de transcrição e o outro Gene que tá defeituoso que tá multado é esse aqui ó é o C2 ta que é um ativador de

transcrição que ele é induzido pelo Inté no Gama então esses genes que codificam proteínas que regulam a transcrição do MHS de Classe 2 não tá é multados consequentemente eles vão ser eles estão multados Qual que é o resultado disso expressão reduzida do MHC de Classe 2 E aí se eu tenho a redução do enegasse de Classe 2 eu tenho problemas e quais são as duas falhas mais importantes por conta dessa mutação então eu vou ter falha na maturação dos linfócitos T Lembra que eu falei que eu preciso do MHC para fazer a apresentação de antígeno

próprio também aí eu não vou entrar em detalhes de como isso funciona que isso já é uma outra aula mas para que o linfócito ter se desenvolva ele precisa do mhcg Classe 2 e também eu vou ter uma falha muito importante na apresentação de antígeno da célula tcd4 porque para eu ativar a célula ter cd Quatro ela sempre será ativada por uma apresentadora de antígeno aqui tá uma dendrite com a sala dendrítica que e esse é mega ser sempre vai ser MHS de Classe 2 se fosse uma célula tcd8 seria negativo mas aí isso a

gente fala depois bom a organização lá no time eu coloquei até uma foto aqui do tipo só para a gente ver rapidinho então eu tenho aqui os timócitos ó né que são essas célulazinhas aqui em azul elas vão entrando em contato com o quê com células dendríticas do Timo macrófagos do Timo células epiteliais lá do Timo aí tem a parte meio do lado time também é a parte cortical não vou entrar detalhes dessa morfologia do Timo mas eu preciso do INSS de Classe 2 justamente para fazer essa apresentação ó eu até fiz um esqueminha aqui

nesse próximo slide pra gente ver como que é a maturação da células T então quando a célula t ela chega no Timo ela nem é chamada de célula ter ainda ela é chamada de timócito e esse estimócito a gente fala que é uma célula nua Por que que é uma célula lua porque é uma célula que não tem ainda é aquelas proteínas de membrana que vão caracterizar essa célula ter como ser uma célula ter e a principal proteína de membrana que a gente encontra na membrana plasmática dessa célula T que proteína que é forcem é

a cabeça que toda a célula T tem tanto células auxiliares que são as células tcd4 quantas células tcd8 vão ter essa molécula essa proteína de membrana E aí quem é que lembra é o TCR que é o receptor de célula T aí tava ao contrário a sigla pro porquê porque vem tudo do inglês gente ó já falei isso em outras aulas de self-sector certo então ela chega o que ela chega uma célula nua então aos poucos essa célula vai fazendo o quê processo de maturação E aí no processo de maturação essa célula tem um estágio

que ela do desenvolvimento dela que ela passa expressar na sua membrana ou sede4 e o CDI 8 lembra lá mais Inicial que eu falei que a célula do propositiva por isso que é chamada de duplo positiva porque ela expressa ao mesmo tempo na mesma célula tanto sede4 quanto C D8 por isso que é chamado adjetivo duplo positivo daí essa célula no time vai lá entrando em contato com a célula dendrítica com as células epiteliais tímicas com os macrófagos etc e aí essas células se diferenciam no final em células simples positivas que elas vão aí as

células que serão as células CD4 elas perdem a expressão do cv8 então elas são apenas células tcd4 as células T auxiliares e as células que serão as células tecido tóxicas as células tcd8 elas perdem a expressão de quem de sede4 elas ficam que células simples positivas então só para a gente relembrar que a nomenclatura a célula ter sede4 ela pode ser chamada de tcd4 ou células de auxiliares e as que são as citotóxicas elas também são chamadas de células a já tá aqui células e totócica então né voltando ali né para falar porque então que

o linfócito linfócito nu né lembra que ela que eu te mostro chega sem essas Sem essas proteínas de membrana ela não tem TCR não tem CD4 não tem cv8 então para que ela se desenvolva em terça adequado tcd8 precisa de quem das células que estão no time que células as células epiteliais tímicas célula dendrítica macrófago para ir apresentando antígenos para essa célula ter mas como é que apresentasse de Classe 2 se eu tenho uma deficiência de negacia de Classe 2 ó sem expressão de MHS de Classe 2 o que que vai acontecer a maturação se

torna incompleta por isso que eu chamo a síndrome de síndrome dos linfócitos nos entenderam bom essa síndrome então dos linfócitos nus vai causar então também uma falha na apresentação do antígeno então ó para apresentar aqui tá uma dendrítica apresentando antígeno aqui ó linfócitos de Classe 2 mas você não tenho o MHS de classes por conta da Mutação que a gente viu lá atrás que que vai acontecer no ativa direito vamos ver aqui ó eu até fiz aqui um esqueminha para a gente lembrar como que é o processo de ativação dos linfócitos 64 então Digamos que

essa célula grandona que eu desenhei aqui ó seja uma célula apresentadora de antígeno Digamos que seja uma célula hendrítica Pois é que essa célula vai fazer ela vai endocitar o antígeno proteico pode ser sei lá uma bactéria né que tem proteínas na bactéria então endoscitou ali o antígeno proteico proteico aí a gente sabe que depois que que essa endocitose acontece vai ter a fusão do lisossomo a esse endossomo aqui né ou fagossomo aí formando então fago lisossomo e aí eu vou ter a destruição do microorganismo e essa proteína esse antígeno proteica vai ser quebrado em

peptídeos menores E aí eu tenho alguns mecanismos que isso acontece né Tem lá as enzimas eles usam mais tem as espécies reativas de oxigênio óxido nítrico que também não vou entrar em detalhes disso aí que a gente já tem isso em outras aulas mais básicas enquanto isso está acontecendo Eu vou formando o mhcg Classe 2 que é uma proteína certo então pense ó MH tanto MHS de classe 1 quando tem MHS de Classe 2 que tá uma membrana da células são proteínas e se são proteínas elas vão ter genes relacionados a esse MHC E aí

que vão gerar RNA mensageiro ao RNA mensageiro aqui embaixo que vai encontrar os ribossomos para que eu possa formar o quê o MHC no caso aqui o MHS de Classe 2 então acompanhando raciocínio né gente ó negacia de Classe 2 esse MHS de Classe 2 Então ele recebe uma cadeia invariante para estabilizar ele ali passa pelo complexo de golgi recebe uma vesícula e ele vai encontrar com quem com quem com quem com endossomo ó aquilo que foi indo citado pela célula a partir daí o que que vai ter como esse ambiente aqui é um ambiente

ácido né lembra que o PH ele vai abaixando conforme a célula vai fazer um processo de endocitose se não lembra tem que ver aula de imunologia básica eu vou ter a degradação dessa cadeia invariante aqui ó vou ficar só com um tequinho aqui ó que é chamado de clipe deixa eu ir apagando para não ficar tudo borrado de caneta aqui e aí ó tá vendo a clipe aí eu tenho uma outra estrutura que é hladm que vai remover o clipe que é o Tequinho da cadeia variante e vai encaixar o peptídeo do antígeno proteico que

foi endocitado certo a partir daí o que acontece esse MHC então com a sua fenda carregada com peptídeo do antígeno proteico que foi endocitado ele passa a ser expresso onde do meio da membrana plasmática né mas Extra celular porque porque se isso aqui é uma célula dendrítica essa célula adndrítica com a apresentadora de antígeno ela vai apresentar antígeno para quem para célula tcd4 então apresenta para célula Terci A4 porém se eu tenho a mutação lembra da Mutação gente do R fx5 do C2 T4 que estão envolvidos com a transcrição do Enem de Classe 2 o

RF X5 é um fator de transcrição e o outro é um ativador de transcrição que é induzido por um Gama se eu não tenho se eu tenho a mutação aliás desse gêneros O que é que eu não vou ter eu não vou ter esse processo aqui ó esse processo não vai estar rolando consequentemente eu não vou ter o MHS de Classe 2 e eu não tendo negativo Classe 2 que o que que acontece eu não a tipo assim ela tem CD4 não ativa a célula tcd4 e lá atrás também que a gente acabou de ver

eu não tenho processo de maturação dessas você né então é um problema bem sério aí que tá acontecendo bom Então os vamos lá os indivíduos afetados né então o que que vai acontecer com eles eles então ficam deficientes em respostas celulares porque não tem ali né o MHS de classe 2 de maneira adequada e também olha olha essa frase sobre vão lendo aí enquanto bebo água ó deficientes de anticorpo antígenos proteicos dependentes célula ter Ai pronto não vai ter anticorpo mas não negócio de Classe 2 que tem a ver o anticorpo gente lembra eu falei

lá no comecinho da aula para eu ter a função das células B de maneira completa para Que ela possa fazer a troca de classe na suíte de classe para ela fazer IgG ig a ela precisa da célula ter então precisa do contato da ter aqui até com a b se eu não tenho a célula ter então eu não vou ter a resposta de corpo também adequado então às vezes o problema nem era célula Beta célula B tá de boa tá normal não tem mutação nenhuma na célula B Mas como eu tenho um problema na célula

ter consequentemente Eu também não tenho ativação adequada das células B esses indivíduos então é a doença vai aparecer no primeiro ano de vida e geralmente ela é Fatal a menos que seja feito transplante de célula tronco hematopoiéticas aí você consegue resolver ali Belê Bora para a próxima doença para a próxima Skid que é a próxima doença de uma deficiência combinada grave eu vou repetindo para não ficar confuso aí o negócio a próxima doença é a deficiência do MHC de classe 1 já que anterior era do linfócito no que era o MHS de Classe 2 agora

vamos ver a deficiência do mhcg classe 1 então gente só para a gente relembrar o MHC ele pode ser MHC de classe 1 que está presente onde Quem lembra MHC de classe 1 presente em todas as células nucleadas mas todas mesmo todas ai para o meu hepatócito tem mhsium tem a minha célula do rim tem núcleo tem então tá químicas de classe 1 todas as células sanguíneas que tem núcleo tem mechas de classe 1 tem também então o neurônio tem núcleo tem então ela vai ter MHS de classe um na sua membrana E aí geralmente

o peptídeo que a gente vê aqui ó Tá antígeno mas é um peptídeo peptídeo próprio e se a célula por exemplo o hepatócito que é a célula que compõe ali o fígado que vai ter negacia de classe 1 contendo antígeno próprio se esse paciente tiver com algum hepatite a hepatite a hepatite B ou hepatite C pode ser que eu tenho que aqui antígeno do vírus aí vocês vão ter que assistir a aula lá de processamento virar para saber como é que o peptídeo viral vem parar na minha casa de classe 1 porque inclusive é por

conta disso que a tcd8 acha né porque a célula tcd8 que é a citotoxica ela é responsável por matar células infectadas por vírus Então as hepatites que são curadas o que que acontece os linfócitos tcd8 vão matando vão destruindo as células os hepatócitos mortos e como que a célula tcd8 acha ela acha porque o hepatócito vai expressar via MHC o peptídeo do vírus é assim que a tcd8 é mata o hepatóstata infectado ai pro mas tem um monte de hepatite aí que mata a pessoa tiver hepatite B hepatite C que são doenças que clarificam por

anos principalmente hepatite C porque gente porque o vírus hepatite C por exemplo não faz com que o hepatócito Expressa de classe 1 por que a tcd8 marcha entendeu Mas aí isso é outra aula também né então Ó tem negativo que está presente em todas as células nucleadas e o MHS de Classe 2 que está presente nas apresentadoras de antígeno vamos lembrar dendrítica macrófago e célula b e também presente nas células epiteliais químicas Mas vamos voltar aqui a doença que a doença da deficiência do MHS de classe 1 a mutação ela vai acontecer em quais gêmeos

gênes Da TAP 1 ou Da TAP 2 ou da tapasina ainda aí para o que é isso Calma gente eu sei que vocês têm a memória fraca eu coloquei mais para frente uns desenhos aí que vocês vão entender melhor então o que que vai acontecer não vai haver carregamento do mhcg classe 1 vai ter uma diminuição do número das funções das células tcd8 quando eu falo carregamento é isso aqui ó deixa eu voltar aquele slide tá vendo aqui ó deixa eu apagar espera aí para explicar direito né Tá vendo que o MHC tem um local

aqui ó é uma fenda onde vai encaixar essa Bolota amarela então o carregamento é isso é colocar essa esse peptídeo nessa fenda isso que é o carregamento tá bom Aqui ó mesma coisa que o negócio de Classe 2 né vai haver um carregamento é quando você carrega a fenda você coloca algum peptídeo no MHC seja um peptídeo próprio ou seja um peptídeo de um microrganismo bom então eu vou ter o que uma diminuição da função dos linfócitos tcd8 porque porque gente para ativar a célula tcd8 é a apresentadora de antígeno que faz isso é a

dendrítica que faz isso sim é a dendrítica mas Diferentemente do que acontece com a célula T7 com a célula ter auxiliar que para ser ativada também é pela dendrística mas o MHC de Classe 2 para eu ativar a célula tcd8 eu preciso de quem do MHS de classe 1 como eu tenho deficiência a mutação ali não genitape um Tap 2 ou tapasina o que que vai acontecer eu não vou ter essa esse negócio de classe um funcional vamos ver os detalhes disso como funciona ó Então faz de conta que aqui de novo normalmente o que

é que tem que acontecer então eu vou ter lá a presença da proteína essa proteína Então vai ser quebrada em unidades menores que são curtidos para isso eu tenho essa organela que chama proteassomo ou proteassoma E aí Esses peptídeos são enviados para onde para que para dentro ó eu sei que parece um dente isso aqui mas isso aqui é o retículo endoplasmático tá gente e aí vai ser enviado por retículo endoplasmático porque é lá dentro que está sendo construído em mhcg classe 1 e o de Classe 2 também mas a gente tá falando do 1

né só que para esse peptídeo passar para ele entrar no retículo endoplasmático precisa de um portãozinho esse portãozinho é a TAP se a TAP tá montada como é que faz mas vamos ver aqui é normalmente né normalmente ó o peptídeo passa pela Tap E aí a tapazinho aproxima que o negativo que foi sintetizado para que haja justamente o carregamento aqui a fenda vazia ó tá vendo ó aí depois que tem o carregamento ó carregou viu ó ó até voltei de novo ó carregou E aí esse esse de classe um passa pelo Gold não sei o

que você quer lá recebe uma vesícula vai para membrana plasmática e ele vai ser expresso do meio extra celular porque aí se isso aqui for uma célula apresentadora de antígeno Digamos que isso aqui seja uma célula na dendrítica que processou ali uma proteína de um de um antígeno viral por exemplo aqui ó digamos no viral esse e aqui um Pepe pediu de viral ela sendo uma célula dendrítica que ela faz via MHC de classe 1 porque esse MHC é o mhcg classe 1 vai ativar quem vai ativar a célula tcd8 mas se eu tenho a

mutação de Tap ou da tapasina não tenho a entrada né você tem a mutação não tem entrada aqui pela Tap E aí como é que eu vou apresentar para célula tc8 a selva tc8 pode até tá normal zona lá mas o problema como é que faz a apresentação não é verdade ou pior né Digamos que com todo o sacrifício do mundo com essa mutação aí toda que está acontecendo mas mesmo assim eu consigo ativar a sala tcd8 beleza ativar 3d8 ela vira uma cela tecetotóxica efetora que vai trabalhar procurar o vírus Então vamos voltar na

hepatite Digamos que essa terça de 8 seja uma célula específica para matar o vírus hepatite A por exemplo como que a célula tcd8 vai achar o vírus ela tá chegando no fígado ela olha assim nossa eu tô olhando aqui ó dentro daquele patócito tô vendo vírus vou lá destruir aquela célula Vou destruir aquele patócito porque dentro dele eu tenho visão de raio-x eu tô vendo que tem um vírus lá dentro é assim gente não é assim né primeiro que a célula não tem olho como é que ela vai ver e como é que ela acha

ela acha justamente porque o hepatócito vai estar expressando é bem gasta de classe 1 que aqui seria o que um peptídeo normal mas só tô com hepatite A eu posso ter o que aqui um peptídeo do vírus e a célula tc8 que foi ativada pela dendrítica lá no linfonodo ela vai procurar né as células infectadas via e negacia de classe 1 com peptídeo viral se eu tenho um problema essa mutação de Tap tapasina eu não processo direito tudo isso consequentemente vai ficar também esse para célula terça de 8 encontrar a célula infectada beleza gente ficou

Claro tudo isso aí bom então para a gente não perder o ritmo aqui ó faça uma pausa para um pouco o vídeo vai tomar uma água que nem eu vou tomar agora que já foi bastante informação aí vocês voltam para continuar que a gente vai falar ainda da síndrome da Hiper ige né Vamos lá ai esqueci disso aqui ó mutação de Tap da pazina envolvido com transporte peptídeo sem mhcg classe 1 né já falei isso durante a explicação Bora para outra doença então que é justamente a síndrome da Hiper ige e olha o nome do

negócio hiper se é hipertei muita ige só que o motivo da quantidade exacerbada da ige ela é desconhecido o nome dessa síndrome ela enfatiza o aumento dos níveis de gelo no sangue mas essa síndrome ela também pode ser chamada de outra doença outro nome aliás que é chamado de síndrome de Jó eu não sei se vocês conhecem mais jovem personagem bíblico que sofreu muito com feridas no corpo Olha tem até um pedaço aqui da Bíblia ó então saiu Satanás então saiu Satanás a presença do Senhor e feriu Jó com tumores malignos desde a planta dos

pés até o alvo da cabeça olha aqui assim como fica ó certo e uma das características assim síndrome é a quantidade excessiva de ge na no sangue dessas pessoas e o motivo disso ninguém sabe direito porque que tem esse monte de ge mas é essa síndrome da hiperigera ou síndrome de Jó você pode chamar Dos dois jeitos ela é uma Skid né que a gente está nessa parte das imunodeficiências combinadas grave a mutação dela vai acontecer no Gene da start 3 e o gene da start 3 ele é muito importante para que eu tenha o

desenvolvimento das células th17 então lembrem ó para ativar a célula tem eu preciso de uma apresentadora de antígeno até h17 é uma célula tcd4 lembre-se h o de helper se helper é auxiliar é auxílio célula Auxiliadora é uma célula é uma célula tcd4 então não tem help tcd8 helper auxiliar é sempre se adequado tá gente eu tô eu fico Relembrando umas coisas para vocês que eu acho que porque por experiência própria né na sala de aula eu sei que os meus alunos não tem uma memória muito boa então eles esquecem Então vou Relembrando as coisas

pra galera e se eu tiver sendo muito prolixo aqui em algumas coisas Releve Mas enfim né Eu acho que é um jeito bom de para que as pessoas entendam um pouco mais Então quando a célula está sendo ativada pela célula apresentadora de antígena vem a citocina que a gente vai ver quais são e essa citocinas então estimulam que esse fator de transcrição que é o start 3 migre para o núcleo da célula para começar Justamente a transcrição do de RNA as mensageiros características de perfil para eu ter a citocinas desse perfil não é então tem

aqui a dendrítica encontrou a célula T biri Bororó vai polarizar para célula th17 essa célula dendrítica então libera a citocinas de ativação da resposta th17 que é L6 e L1 e l23 essa resposta terá 17 é uma resposta para matérias e fungos extras celulares é um relembrar até H1 para celulares th2 para aumentos e processos alérgicos th17 são processos celulares bactérias e fungos Extra celulares então quando essas células recebe essa célula ter aqui ó recebe os sinais de ativação né que é o MHC de Classe 2 ligando ao TTR que é o primeiro sinal b7

ligando ao CD 28 é o segundo sinal aceitocinas que no caso são essas três aqui é o terceiro sinal a célula então polariza para um perfil th17 ela vai para a resposta th17 nessa resposta é a 17 ó chegando a citocina que que vai acontecer várias coisas acontecem ali dentro da célula uma cascata de sinalização se segue e dentre essa Cascata uma coisa que acontece é justamente esse fator de transcrição está de 3 migrar para o núcleo né então ele vai para o núcleo ele se liga a regiões promotoras da citocinas do perfil th17 que

são e l17 e l21 e l22 e essas célula Então já diferenciada para th17 já polarizada para esse perfil ela passa a produzir Então essa citocinas ó e ela 17 l21 e l22 e a gente não vai entrar em detalhe aqui como essa célula funciona tá bom aí qualquer coisa vocês vão assistir lá aula de th17 que tá aqui no canal bom aí o que acontece a mutação né tendo a mutação no start 3 eu não vou ter até h17 funcional consequentemente o que que acontece eczemas infecções pulmonares recorrentes vocês viram a perna do rapaz

né da síndrome de Jó abscessos cutâneos por staphylococcus e por fungos e aí a desgraceira na vida da pessoa o problema dessas doenças de uma deficiências primárias que são doenças genéticas né é um tratamento é meio complicado né doença que dá mutação lá no gênero a pessoa já nasce desse jeito bom e para não ficar muito longo Então essa aula Bora para a próxima doença e essa próxima a gente vai explicar ela e aí a gente finaliza que é essa que eu vou beber água que vocês leem aí ó é difícil falar esse nome que

é a síndrome de linfoachiocitose e mofagocítica ou a sigla apenas né hlh então é Nossa oitava doença contando desde a primeira doença da primeira aula tá essa que é aula 3 não sei se essa numeração tá ajudando tá atrapalhando vocês mas enfim bom então essa doença essa síndrome é essa sigla essa sigla também ela vem do inglês ó coloquei aqui para vocês verem ó L A H então nessa síndrome eu vou ter distúrbios tantos nas células NK quantas nas células tcd8 célula nk8 são aquelas células responsáveis por destruírem outras células infectadas por microorganismos intracelulares como

por exemplo vírus porque a gente sabe que vírus sempre é intracelular E essas células também matam células tumorais etc mas não vou entrar em detalhe disso não eu só fiz uma animaçãozinha aqui para a gente lembrar como a NK trabalho ó então por exemplo eu tenho aqui uma célula normal e aqui é uma célula infectada por vírus e aí a cerâmica no processo de vigilância imunológica quando ela passa por aqui ela recebe no sinal de inibição ela não é ativada mas porém quando ela vai na Célula do lado e ela percebe a presença do vírus

ali também tem aula tem aula explicando como é a NK trabalha no nosso corpo tem procura aí no canal que vocês vão ver que que acontece essa célula recebe no sinal de ativação e ela de granula ela de granulando então o que que vai acontecer essas perfurinas e granzimas vão destruir Então essa célula infectada levando a célula a apoptose bom como é que acontece isso ó Então essa células NK por exemplo que de granulam elas de granulam o que os grânulos que são formados por granzima e perfina óleo o nome do negócio gente perfurina o

que é que vocês acham que o negócio que chama perfurina vai fazer é perfurar né vai fazer um poro Então ela faz o que faz um poro na membrana da membrana da célula infectada a granzima entra e aí vai seguir lá os caminhos já apoptose e é lógico que tem todo um processo bioquímico complexo aqui envolvido de como a granzima leva a apoptose mas não vamos explicar isso agora bom aí quando eu tenho a mutação a mutação Geralmente se dá onde né a mutação se dá no Gene da perfurina então é onde é mais comum

mas também pode acontecer a mutação no genérico codifica a maquinaria celular envolvida na exocitose dos grânulos ou seja na saída dos grânulos então a mutação mais comum na síndrome H LH se dá então onde né A maioria dos pacientes mutação Gene da perfurina então não vou ter perfurina mas pode acontecer também que eu tenha mutação na maquinaria de exocitose desses grânulos dessa saída desses grãos Belê bom e para a gente indo para os finalmentes dessa aula né Para a gente já tá bem grande essa aula já falei aqui uns 40 minutos sei lá mas enfim

vamos continuar aqui ó então a atividade se toca da célula vai estar defeituosa tanto das célula da tcd8 né ó linfócito TSE da sigla porque do inglês né e a célula NK então elas não conseguem eliminar a infecção dos intracelulares não é porém o que que pode acontecer e também né infecção de tintas celulares a gente vai ter uma resposta do perfil th1 que não vou explicar isso aqui hoje não então porém as células tanto as células th1 quanto as células NK em respostas dessas intracelulares a gente tem uma citocina sendo produzida em grande quantidade

que é o Inté um Gama que ácido Sina pro inflamatório inclusive como consequência dessa produção excessiva de dessa citocinas eu vou ter também uma excessiva ativação dos macrófagos mediados por interferograma Então se aqui é macrófago é esse aqui deixa eu só apagando para não ficar muito rabiscado macrófago tá aqui se o macrófago recebe então interfero Gama justamente por esse excesso dessa citocina dessa infecção que não está sendo resolvida né porque imagina a gente se tá tendo uma resposta imunológica pela presença de algum microrganismo intracelular você monta uma resposta para tentar resolver mas aí você tá

com a perforina mutada ou nos grânulos que não vão ser secretados de maneira eficiente eu vou resolver infecção não a resposta imunológica vai continuar vai então o que que vai acontecer um excesso de internet era um Gama esse excesso de interno foram Gama vai vai ativar excessivamente os macrófagos os macrófagos ficam ativados excessivamente que aqueles passam a fazer passa a produzir cada vez mais espécies reativa de oxigênio mais óxido óxido nítrico mais enzimas e aí eles passam a fazer um negócio de comer todas hemácia tá vendo ó aí ó vai comendo as é massa vai

ficar gostando as hemácias isso aí então é a hemofagocitose por isso que a doença se chama síndrome de linfocitose hemofagocítica porque os macrófagos vão estar todos os malucos aí fagocitando tudo as hemácias que estão passando ali perto dele por conta desse excesso do interfero gama beleza gente então é isso a aula de hoje só para a gente não terminar assim vamos relembrar né O que que a gente viu hoje então a gente viu a aula hoje que a aula 3 a gente falou das imunodeficiências combinadas combinadas grave que são um grupo de doenças a gente

viu cinco delas quais foram elas então a gente viu a primeira a síndrome de George depois a gente falou da síndrome de linfócitos nus que a deficiência de Classe 2 Depois tem aquela outra doença que a deficiência do MHC de classe 1 depois a gente vê a síndrome a IBGE ou síndrome de Jó e a gente finalizou agora com a síndromes com a síndrome de linfocitose e hemofagocífica Belê aí na semana que vem eu vou até dar um clique aqui para vocês verem ó que a gente vai ver ó a gente vai ver a Skid

né que é justamente a imuno deficiência combinada grave só que ligada onde ligado a cromossomo x e aí a gente finaliza então o essa parte das imunodeficiências primárias Belê é isso espero que vocês tenham gostado aproveitado tudo isso aqui da aula aprendido tem anotado um monte de coisa e nos vemos na próxima aula um forte abraço para todo mundo se cuidem se cuida em crianças abraço