Farmacologia do Sistema Colinérgico II

E aí beleza pessoal então vamos dar continuação da aula passada a gente terminou nesses lágrimas começar a falar sobre a farmacologia da transmissão colinérgica ó e aqui a gente tem um esquema resumido dessa transmissão eu não vou discutir ele muito afunda não porque a gente vai falar e Junior sai ele e outros slides mais para frente mas é que só para dar um ilustrada bem rápida né a aqui eu Tenho meu terminal colinérgico e para começar a transmissão colinérgica primeira coisa que se terminou precisa fazer é captar do meio extra-celular o substrato que ele usa

para sintetizar a acetilcolina que é a colina essa Colina ela é transportada por um carreador peão carreador de Colina por meio intracelular e uma vez não entra seu lar essa Colina ela é convertida a Sítio Colina por uma reação catalisada pela enzima Kate que é Colina-acetiltransferase tão como próprio nome dele já diz é a enzima que vai transferir o grupamento a ser útil para a colina E aí forma a sentiu e esse grupamento assistiu tem que vir de algum lugar ele vem justamente da molécula acetil coenzima-a ele pega o grupamento assistiu e o acetilcoenzima a

junto com a colina forma acetilcolina masculino essa sítio Colina é então armazenada dentro de vesículas através de carregadores veiculares já sítio Colina e uma vez armazenada essa sítio Colina tá disponível para ser liberado essa liberação ocorre quando esse neurônio escolarizado essa vesícula vai se fundir a membrana plasmática e com isso ocorre a liberação do sítio correr e aí uma vez liberada sítio Colina lá vai atuar nos seus alvos tanto os receptores ou vai ser degradada pela enzima acetilcolinesterase que converte acetilcolina em colina mais acertado o asta sério E essa enzima é muito importante para finalizar

essa sinalização aqui em vermelhinha a gente tem algumas ferramentas farmacológica gente pode utilizar para modular essa transmissão colinérgica são várias como a gente pode ver esse exemplo mais para frente eu vou diminuição um pouquinho melhor sobre cada uma delas por agora vamos deixar em aberto não deixou só que como um exemplo acetilcolina ela foi inicialmente descoberta a partir de estudos com Extrato da glândula da medula da adrenal tá na glândula adrenal a parte da medula dela e isso é muito interessante esses quando a gente lembra que essa medula da adrenal acaba sendo uma das exceções

dentro da inervação do sistema parassimpático e a medula da adrenal está envolvida com o sistema simpático e Não compara simpático por isso que eu sempre bato na tecla porque eu falo com vocês porque é muito comum vocês terem na cabeça Oi Janaína é liberado pelo simpático e acetilcolina pelo parassimpático isso tá certo mas só tá certo quando eu falo do neurônio pós-ganglionar porque quando eu falo do pré-ganglionar nos dois tanto doce para ficou tudo para simpático quem é liberado pelo pregando de orar é a acetilcolina por isso eu sempre bato na tecla de vocês que

quando a gente está falando de transmissão colinérgica a gente não está Falando exclusivamente de sistema nervoso parassimpático Dependendo do ponto da transmissão colinérgica que tivesse falando a gente pode estar falando inclusive de simpático a gente pode estar falando de coisas que nem tem relação ao sistema nervoso autônomo como por exemplo sobre a placa motora então vamo voltar aqui como é que eles descobriram acetilcolina ele estava estudando o extrato da glândula adrenal Mais especificamente da medula da adrenal ele já sabiam que quando eles injetaram extrato da A medula da adrenal em animais isso produziram um aumento

da pressão arterial e entretanto eles fizeram experimentos em que eles pegaram essa medula da adrenal esse extrato da medula da adrenal e removeram a epinefrina epinefrina a pessoa a mesma coisa que aceite o Colina tá assim como nora epinefrina também a mesma coisa que não era sítio Colina nós vamos retirar o adrenalina né dessa Desse extrato da medula adrenal E aí depois de tirar a adrenalina desse extrato ao invés dos promover aumento da pressão arterial ele passou a promover queda da pressão arterial e aí inicialmente eles atribuíram isso é o efeito da Colina porque eles

viram que nesse estrato tinham muita Colina mas na verdade depois eles viram que em promover esse efeito era acetilcolina que eram derivada da Colina 100 mil vezes mais potente que a colina para Promover esse efeito eu vou voltar um slide aqui só para dar uma relembrada da inervação simpática na medula da adrenal e aqui ó esses lados Tô vendo que eu falei para vocês que sistema nervoso simpático ele tem uma regra onde ele tem dois neurônios pré-ganglionares e pós-ganglionares pré-ganglionar libera sítio Colina que atua receptores nicotínicos ativos pode milionário pode me dar por sua vez

uma vez ativado libera noradrenalina no Órgão enervada Essa é a regra sempre vou sipar mas ele tem duas exceções um deles Ele já falou bastante na aula passada que é a glândula sudorípara onde o neurônio pós-ganglionar ao invés de cedo adrenérgico ele é colinérgico e o outro é a medula da adrenal porque a medula adrenal como é que ela funciona Primeiro só têm um neurónio simpático e esse neurônio ele funciona como pré-ganglionar e olha quem que ele libera acetilcolina por isso que a Medula da adrenal é rica em acetilcolina é por isso que a medula

da adrenal é rica em colina que como a gente já viu né gente vai ver melhor em lá de mais para frente a sentiu Colina é degradada depois pela círculo esterase em colina + acetato então a medula da adrenal Ela é Rica tanto em acetilcolina quanto em colina e essa sítio Colina que é liberado por esses neurônios simpático na medula da adrenal vai atuar em receptores nicotínicos grande horários e Estimulando a medula adrenal a produzir as catecolaminas a drenagem onde a principal delas é a adrenalina por isso que quando a gente pega a medula da

adrenal faz um extrato dela ela é muito rica em adrenalina e seu injetar um animal eu tenho aumento de pressão arterial entretanto se eu remover essa adrenalina que é o fator pressor ela falou que leva aumento da pressão arterial se eu removo essa adrenalina é muito o que acetilcolina que tá sendo Liberado por esse neurônio simpático na medula da adrenal e é por isso que quando eles pegaram esse extrato da medula da adrenal removeram adrenalina injetar um animal ele teve queda de pressão arterial pelo efeito da acetilcolina então Daí o motivo pelo qual eles observarão

esse efeito de queda da pressão arterial a partir de um extrato da medula da adrenal cuja adrenalina tinha sido removido então só para relembrar a gente já falou isso tá Mais claro para na cabeça de vocês a acetilcolina sintetizada a partir da Colina por uma catalisada por uma enzima chamada colina-acetiltransferase como próprio nome dela já diz ela transfere o grupamento as e tio que tá vindo do assistiu com intimar para a colina E aí eu tenho acetil-coa é mas a coenzima aqui sobre esse processo tá então essa aqui é a reação de biossíntese da minha

sentiu colher e como é que a Sítio Colina ela é Degradado já tô Mirando aqueles LED interior mas só para ficar mais claro assistiu Colina é degradada pela ação de colinesterase são enzimas específicas que leva à degradação da acetilcolina uma em colina + acetato né o aço das é essa que são os produtos finais da degradação da acetilcolina a gente tem basicamente duas enzimas que catalisam a sua reação a acetilcolinesterase que a gente vai ver ele vai discutiu bastante sobre esse tema em aulas futuras ela é Enzima que tá que vai ser encontrada em todas

as terminações colinérgicas toda terminação colinérgica a gente encontra sítio colinesterase ela é a responsável por degradar sítio Colina e finalizar essa transmissão colinérgica é mas a gente também tem uma outra enzima uma outra coisa Inesperada importante chamada de butirilcolinesterase também chamada de colinesterase plasmática também chamada de seu do colinesterase Essa Colinesterase ela é também tem uma atividade catalítica muito grande sobre a Sítio Colina então a degrada com a bem eficiente assistiu Colina e o principal local onde a gente vai encontrar essa coisa esperado núcleo 1 e ela tem um Farma tem um fármaco perdão ela

é uma enzima que tem uma importância Clínica Grande a gente pode utilizar atividade dessa enzima como marcador para identificar um paciente que foi intoxicado por anticolinesterasico por Exemplo que é uma droga que é utilizada corriqueiramente né observada corriqueiramente em quadro de envenenamento dentro da medicina veterinária e também na medicina humana como a gente vai discutir aulas mais para frente e em relação aos receptores da acetilcolina a gente já viu que existem dois receptores diferentes receptores nicotínicos os receptores muscarínicos e a gente discutiu também que os Receptores muscarínicos são aqueles relacionados com os efeitos parassimpáticos como

que eles descobriram a existência desses dois receptores diferentes essa descoberta surgiu a partir da observação de resultados de efeitos da acetilcolina e de produtos naturais que eles estavam estudando na época tem a quem quem concatenar vários desses experimentos na época foi dele e1914 nessa época ele estava estudando é alguns produtos Naturais que vinham de plantas Mais especificamente ele estava estudando a nicotina que era extraído da nicotina objetos e folha e a muscarina que era extraída de um cogumelo que era a maneta Oi e ele observou que a acetilcolina produzir dois conjuntos de efeitos diferentes e

quando ele observava a o efeito da nicotina e damos Karina ele observava que esses dois efeitos eram similares aos efeitos diferentes produzidos pela sítio Colina ou seja um Dos efeitos que a sente o Colina produzia era similares aos efeitos que ele observava pela nicotina e o outro conjunto de efeitos que ele observava sendo produzido pela sítio Colina eram similares aos conjuntos de efeitos que me observavam em decorrência da administração de buscar e nos animais Além disso nessa mesma época ele também estamos estudando uma outra planta que é a tropa Beladona e a partir dessa tropa

dela Bella Donna eles isolaram uma Molécula chamada atropina e eles observarão que atropina era que a a bloquear os efeitos da nos Karina e quando o Dave injetor É acetilcolina nos animais na presença de atropina ele observou que esses mesmos efeitos que ele antes via pela muscarina e na sítio Colina quando ele deu acetilcolina mais atropina esses efeitos também sumiram tão a partir daí Ele propôs que a acetilcolina promover a dois efeitos diferentes no efeito nicotínico e um Efeito muscarinico e que atropina era capaz de reverter os efeitos muscarínicos da acetilcolina sugerindo então que realmente

essa era uma relação não era só uma relação de conta de coincidência mas era uma relação de casualidade real e esse experimento indústria exatamente esses achados the day eu vou explicar eles aqui vocês vão entender bem esses diferentes efeitos nicotínicos e muscarínicos é Participação da atropina nesse processo tá na época dele administrou duas microgramas de assistir o Colina dos animais e começou a monitorar a pressão arterial desses animais toda observa quando ele administrou duas microgramas de acetilcolina ele observava uma queda da pressão arterial arterial desse animal e era uma queda bem curta tá rapidamente essa

pressão voltava ao normal e não era uma queda tão intenso quando ele deu uma dose ainda maior de Assistir Colina 50 microgramas ele observou uma queda da pressão arterial ainda mais intensa se tornou um pouco mais de tempo mas que também foi curta e logo voltou normal esses efeitos da sítio Colina a gente observa que é um efeito dose-dependente né conforme o aumento da dose ou aumentar a intensidade do efeito e esses efeito os efeitos muscarínicos ele também observa o mesmo efeito quando ele administra a busca área de pegarmos Karina né que o tirou do

cogumelo Amanita muscaria ele também observa essa queda da pressão arterial desses animate essa queda é bem curtinha ela não dura muito tempo justamente por ação daquela colinesterase plasmática para o tire colinesterase ela degrada a acetilcolina E aí rapidamente a pressão volta ao normal e ele confirmou que esse efeito ela é feita muscarínicos porque quando ele da atropina aquele deu 2 MG de atropina e Em seguida a administração atropina ele deu 50 microgramas de assistiu Colina ou seja aquela dose que anti promoveu uma intensa queda da pressão arterial na presença da atropina esse efeito sumiu e

ele também observa isso quando ele faz com alguns Karina quando ele da atropina em seguida ele dá muitos Karina esse efeito de cair a pressão arterial também some assim como ele observou esse Sumiço de ser feito na presença da acetilcolina Então esse conjunto de resultados é fez Com que ele concluísse que realmente acetilcolina ela age da mesma forma que a muscarina elas têm um mesmo alvo é o mesmo mesmo mecanismo de ação e que a ativação desse mecanismo de ação gera como efeito a queda da pressão arterial então a queda da pressão arterial é um

efeito muscarinico e em seguida ele pegou ainda né desse mesmo animal que tá atropinizado naquele deu atropina para esse animal ele pegou e deu uma dose bem alta de assistir Colina agora uma dose de cinco miligramas de assistir o Corinthians nesse momento que ele dá uma dose bem alta ele sítio Colina ao invés de ver uma queda mais intensa da pressão arterial ele observou um aumento da pressão arterial e esse efeito de aumento da pressão arterial também observado se você injetar nicotina um animal Foi aí que ele falou para esse efeito aqui já não é

mais um efeito muscarínico ele é um Efeito né que vamos Karina não causa aumento de pressão arterial esse era um efeito semelhante ao efeito da nicotina e é um efeito que ele só observa no Animal se ele tiver dado atropina antes isso porque vamos lá vamos entender o porquê que você tem um aumento da pressão arterial e também o porquê que eu tenho que usar essa dose bem maior é porque quando eu dei 50 microgramas eu não vi nada porque quando eu dei 5mg ou seja uma dose 100 vezes maior ouvir o Aumento de pressão

você é bem fácil da gente entender e onde dos 50 microgramas eu não vejo nada porque essa quantidade assistir Colina é baixa essa sítio Colina ela não consegue se distribuir pelo corpo ela é muito rapidamente degradada pela seu do colégio esterase pela butirilcolinesterase plasmática então ela não tem tempo de se distribuir e já quando do essa dose maior de cinco miligramas ou seja 5.000 microgramas Você 100 vezes maior aqui o volume de droga é muito maior então a do Tiro colinesterase plasmática não consegue degradar toda a droga antes dela Se distribuir então a consegue distribuir

com os tecidos e ela se distribuindo esquecidos ela vai alcançar os gânglios autonômicos tanto O gânglio Simpático quanto ganglio parassimpático e aí eu vou voltar aqui de novo para que nossos quininha Quando eu olho aqui ó logando aqui é meu grande autonômico meu grande Autonômico simpática que meu grande autônomo parassimpático nos dois um neurotransmissor envolvido é aceite Colina nos dois o receptor que tá envolvido é um nicotínico ganglionar então se a minha sétima Colina agora consegue distribuir chegar o autônomo simpático e no para simpático eu vou ter a ativação do neurônio pós-ganglionar para simpático e

objetivação do neurônio pós-ganglionar simpático consequentemente eu vou ter Ativação dos dois sistemas simpático e do parassimpático e e agora tenho que lembrar que esse animal ainda está sob efeito da atropina Então os receptores muscarínicos dele estão bloqueados esses receptores muscarínicos estão bloqueados Então apesar de eu estar interativando né ativando mais de forma mais intenso para simpático eu não vou ver fundamentalmente é feitos para simpáticos por quê Porque os receptores Muscarínicos estão bloqueados pela atropina ou seja os efeitos que eu vou observar vão ser decorrente da ativação simpática que surgiu via ativação de receptores nicotínicos então

e é por isso que quando eu olho e esse meu gráfico nessa segunda parte aqui que eu dou uma dose maior essa dose que agora consegue se distribuir alcançar os gânglios autonômicos vai ativar tanto simpático quanto para simpático mas eu não vou ver efeito Parassimpático por causa da atropina que tá bloqueando os receptores muscarínicos o que eu vou ver vamos seus efeitos simpáticos e a gente sabe que eu simpático é pressor ele aumenta a pressão arterial daí eu só observar esse efeito que é um efeito que está relacionado ao efeito nicotínico a quando ele já

tem nicotina sobre a sulfato de injetar nicotina também leva a um aumento da pressão arterial isso porque quando eu vejo a influência do Sistema nervoso simpático e do sistema nervoso parassimpático sobre o leito cardiovascular O Simpático tem uma influência maior então se eu ativar os dois na mesma intensidade quem é mais provável eu ver os efeitos simpáticos do que os efeitos para simpáticos tá então isso também ajuda mesmo na se eu não tivesse atropina e desce uma dose alta Ainda assim eu iria vir uma Kombi da pressão Talvez esse aumento não fosse tão alto mas

ainda Assim eu ia vir um aumento da pressão arterial em relação a esses efeitos a gente vai explicar isso ao longo das aulas mas só para aproveitar o slide por que que eu tenho um efeito buscar iníco que é compatível com queda da pressão arterial muito simples esse defeito decorre né da ação de ativação de receptores muscarínicos no leito cardiovascular a gente já discutiu na aula passada né Que o receptor m2 que é um receptor tá no coração ele freia o Coração ele reduz a força de contração atrial ele reduz a frequência cardíaca e isso

por si só causa uma maquiada no débito cardíaco e consequentemente reduz a pressão arterial Além disso existem receptores M3 no leito vascular Mais especificamente nas células endoteliais que a gente vai falar ainda hoje na aula e este receptor de uma vez ativados eles levam a vaso dilatação a base dilatação reduz a resistência vascular periférica E consequentemente reduz a pressão arterial Então essa queda da pressão arterial aqui devido o efeito muscarínico acontece o redução do débito cardíaco por ativação de receptores m2 e por vasodilatação e e queda da Resistência vascular periférica por ativação de receptores principalmente

m3ta nós somos efetivos Karen já o efeito nicotínico está relacionado com a ativação simpática e parassimpática nesse caso principalmente a simpática a Simpática vai vai fazer duas coisas primeiro a tentar liberação de noradrenalina no coração e no vaso e essa é a responsável por esse primeiro pico aqui que eu fico mais rápido de aumento da pressão arterial em um segundo momento ativação simpática também leva a medula da adrenal a produzir adrenalina a gente acabou de falar isso agora né que o simpático ele inerva a medula da adrenal estimula a Liberação de adrenalina e lá na

medula da adrenal também é receptor nicotínico ganglionar Então essa é mesmo sítio Colina que se distribuiu para os gânglios autonômicos também alcançam a medula da adrenal e vão estimular a medula da adrenal a liberar a adrenalina e adrenalina também vai atuar sobre o coração e o vaso promovendo aumento da pressão arterial e aí se vocês lembrarem da aula do professor Emerson e Emerson fica dando essa aula de de adrenérgico Se você lembrar da hora dele para o receptor Alfa 1 sobre os vasos sanguíneos levam a vaso constrição o que aumenta a resistência vascular e consequentemente

aumenta a pressão arterial já os receptores pé tão um tom no coração e ativação de receptores beta-1 tem efeito de aumentar a força de contração do coração aumenta a frequência cardíaca e aumenta a velocidade de condutância elétrica no coração Esse conjunto de efeitos levam Aumento do débito cardíaco que também aumenta a pressão arterial no entanto a nora drenalina conta adrenalina fazer isso então esses são os principais mecanismos pelos quais a gente observa Esse aumento da pressão arterial como decorrência da ativação de receptores nicotínicos tão aqui basicamente esses efeitos aqui que a gente está observando são

os efeitos muscarínicos de queda de pressão arterial como a gente já viu Principalmente devido a ativação de receptores m2 no coração e M3 no vaso sanguíneo e esse é feita que efeito nicotínico que é devido a ativação de receptores nicotínicos do Milionário e a gente pode ver que a atropina reverteu apenas o efeito muscarínico não foi capaz de reverter o efeito nicotínico então coincidindo com as interpretações de day I e agora falar brevemente sobre esses receptores nicotínicos né E vamos falar Brevemente também sobre receptores muscarínicos os receptores nicotínicos são receptores ionotrópicos ou seja são canais

iônicos regulados por ligante e se caso eles são canais iônicos que se eletivo para cátions Então passa para por ele sódio cálcio cativo em geral o ligante é a Sítio Colina ele tem dois sítios de ligação para ser ficou linda então quando os dois sítios são ocupados o canal se abre isso permite a condutância dos rios Então esse termo Condutância pessoal para quem não está familiarizado quando a gente fala que permite a condutância iônica eu digo que tá permitindo a passagem do Iam através da membrana plasmática mas só o termo condutância não me disse O

Ian tá entrando ou tá saindo quando eu falo condutância em teoria ele pode estar entrando ou tá saindo e a gente tem que tá sempre ligado e quais são os rios que estão mais concentrados do lado de fora em relação Ao lado de dentro da célula para saber qual é a orientação dessa cor do tância a gente pode por exemplo sabe que sódio e cálcio são mais concentrados fora das células do que dentro da célula então quando o canal se abre eu falo que tem o aumento de condutância desses rios só de cálcio eu já

sei que é entrada de cálcio entrada de sódio porque esses Rios estão mais concentrados fora do que dentro se fosse um canal de potássio quando a gente se refere a aumento de condutância De potássio por exemplo aí ao contrário porque o potássio ele tá mais concentrado dentro do que fora então quando a gente fala em aumento de condutância de potássio estou me referindo ao aumento da saída do potássio e sem sempre importante existem mente tá E aí se a gente lembrar que a célula polarizada ela é mais negativa dentro e mais positiva do lado E

se eu estou aumentando a condutância de cátions né de sódio de cálcio que eu Sei que eles estão entrando ou seja se eu tô aumentando a entrada de cátions dentro da célula eu já sei que eu tô despolarizando essa célula então a ativação de receptores nicotínicos são sempre é uma ativação excitatória vai levar a ativação das células seguinte tá depois que se receptor e ativado ele passa por uma terceira fase que a gente chama de Daisy sensibilizado onde mesmo na presença da sentir Colina esse canal está fechado impede a passagem dos rios A impede a

condutância desses desses carros nessa fase Não Adianta dar mais assistir Colina ou mesmo agonistas de receptores nicotínicos porque ele é refratário esse receptor e precisa voltar para sua forma de repouso para voltar a ser ativado então assim o risco de receptores nicotínicos esses receptores nicotínicos uma gente já viu eles podem estar na nos gânglios autonômicos tanto no simpático parassimpático Se aqui tá representando Exatamente isso esse que seria um neurônio pré-ganglionar poderia ser o simpático parassimpático tô tem um potencial de ação que tá vindo né porque se neurônio foi ativado quando chega aqui no terminal ele

vai levar abertura de canais de cálcio voltagem-dependentes Então esse cálcio esse canal abre o cálcio entra e o aumento intracelular de cálcio e leva à liberação vesicular dessa acetilcolina e essa sítio Colina vai atuar sobre os receptores Nicotínicos ganglionares levando abertura desses canais levando a entrada de cátions e de polarização do neurônio seguinte a gente vai ver que esse mesmo fenômeno acontece na placa motora lá na junção neuromuscular só quem vai ser o receptor nicotínico se tornar na placa motora a gente vai ter o receptor nicotínico muscular Mas o princípio é o mesmo e esses

receptores nicotínicos com eles são é compostos por cinco sub-unidades Que podem ser do tipo alfa beta Gama Delta ou Y é exemplificado nos que me aqui mas pode ser do tipo isso também do tipo gama tá Delta e Epson só existe um subtipo diferente já do tipo Alfa existem dez subtipos de unidade Alpha diferente que o Alpha 1 Alpha 2 Alpha 3 Safadão até o 10 a mesma coisa por Beta só que existem quatro sub Ltda diferente beta-1 beta-2 k3p tá quatro então Existem várias possibilidades da gente montar esse receptor nicotínico usando Essa sensibilidade diferente

e aí Justamente a forma com que esses receptores são montados com essas diferentes solubilidades que vai gerar um receptor nicotínico diferente por exemplo receptor nicotínico muscular o culto ele é constituído da seguinte forma ele tem duas subunidades Alfa um então aqui seria o alfa um aqui também seriam Alpha 1 e ele tem uma subunidade beta um então aqui seria um beta 1 e ele tem uma Subilidade Delta esse aqui seriam essa mesma unidade que já tá aqui o delta e ele tem um apps então no lugar desse Gama aqui seria um apps aqui ó aí

a gente teria o receptor nicotínico muscular já receptor nicotínico ganglionar a montagem dela é diferente a invés de ter duas subunidades Alfa um ele tem duas subunidades Alfa três Então seria aqui Alpha 3 aqui Alpha 3 ele não tem nenhuma unidade subilidade Delta nem Gama nem Epson ele tem mais três Subunidades Beta dois então aqui seria um beta 2 é que ser um beta 2 é que seriam bata dois tá então de acordo com a sobriedade que compõem o receptor nicotínico a gente vai ter um receptor nicotínico diferente acetilcolina ela sempre vai se ligar a

sua unidades Alfa eu sempre vou ter que ter pelo menos duas sobre idades altas porque eu tenho que ter dois sítios de ligação para ser te Colina e é sempre um duas habilidades Alpha A então eu sempre vou ter no Mínimo duas subunidades Alfa tem um único receptor nicotínico conhecido até hoje que só tem um tipo de subilidade que é o receptor esse aqui ao receptor que a gente encontra principalmente no sistema nervoso central mas também encontrado na periferia se eu souber que o receptor nicotínico Alpha 7 esse receptor nicotínico ele é constituído de 5

unidades Alfa 7 então ele seria alphasat alphasat alphasat alphasat alphasat tá então Conforme você tem a Montagem desse receptor de diferente sublimidade que você vai ter um tipo de receptor nicotínico diferente fora isso o resto é tudo igual em relação ao mecanismo de ativação Quais são os vinhos que passa através dele né o que vai diferenciar obviamente a qual tecido expressa qual receptor né Por e e os receptores musculares como a gente já viu ele é ele ele é expressa principalmente na junção neuro muscular esquelética a gente chama de placa Motora já os grande bilionário

são expressos principalmente no banco do sistema nervoso central em várias regiões do cérebro né e esse sistema nervoso central pessoalmente não vai discutir praticamente nada sobre tá a gente vai ficar mais focado nesses dois tipos de receptores aqui agora a gente vai ficar mais focado nesse aqui até isso aqui eu vou falar bem pouquinho também quer falar muito sobre receptores nicotínicos Musculares porque a atuação sobre eles vai gerar um efeito que a gente chama de bloqueio neuromuscular tá e tem relevância Clínica é muito importante por exemplo um paciente que vai ser entubado então é bastante

utilizado na nossa rotina clínica os receptores nicotínicos ganglionares ele já foram muito utilizados clinicamente principalmente para tratar a hipertensão mas que geram muitos efeitos colaterais e hoje em dia é uma Clínica ultrapassado este limite ferramentas terapêuticas muito mais eficazes e que tem menos efeitos colaterais Então já não é mais utilizado rotineiramente na clínica e aqui a gente tem os agonistas e os antagonistas seletivos de cada um desses receptores tá podem ficar mais focados em em memorizar os agonistas e antagonistas dos receptores musculares e campeonatos são os mais elevados tá E aqui ia eu distrato destaco

o suxametônio como Agonista do receptor muscarinico ó e esses quatro aqui ó tubocurarina procurou atracúrio vecurônio como antagonista de receptores buscarem os carinhos em relação aos receptores bilionários a o exame e Tonico eu destaco ele como um medicamento mais importante como é que foi inclusive utilizado no tratamento de hipertensão no passado mas que hoje em dia não é mais utilizado e em relação aos receptores muscarínicos Aí também já falou sobre eles na aula passada são receptores metabotrópicos O que significa que eles são receptores acoplados a proteína G existem cinco subtipos diferentes M1 m2 M3 M4

M5 como eu falei na aula passada e me os simples M1 M3 M5 todos eles são acoplados à proteína G que tá aqui ó M1 M3 M5 São acoplados à proteína G que al fakher aqui e por isso são excitatórios A então quando ativados ele vai ativar a habilidade Alpha que sua habilidade ela Foi criativa forte foi lipase ser a fosfolipase c ele pegar degrada o fosfatidil inositol trifosfato que é o famoso Trip 2 em dia se o glicerol e inositol trifosfato o diacilglicerol ou ele pode ate é a proteína que nascia e o no

estoque fosfato ele vai lá no retículo se liga no seu receptor que é um canal iônico abre esse canal e aí permite o vazamento do cálcio de dentro do retículo para o citoplasma e isso aumenta a concentração Intracelular de cálcio esse calça ele tem várias funções entre das células né como é que vai ver o nome da aula pode formar complexos com a causa do linha na pode também ativar proteína quinase C então ela vai promover vários efeitos a ativação desses receptores M1 M3 M5 são excitatórios já ativação de receptores m2 e o M4 ele

já são receptores acoplados a proteína g i e de richo a eles são inibitórios ele vai justamente inibir adenilato ciclase e ao inibir a Adenilato ciclase ele leva a diminuir a formação de amp-cíclico quando tiver aqui ó sítio colina à tona receptores m2 M4 ativa subilidade alfai da proteína gerry e isso MB adenilato ciclase ao inibir a adenilato ciclase vai diminuir a formação de aí ele psíquico a o m2 M4 também via acessibilidade que a tá Gama pode levar a abertura de canais de potássio a e isso é reduzir também a promover uma hiperpolarização desse

desse dessa social tá então aqui a gente Deixa principais efeitos né celulares de piscar os dias sem celular que são ativadas pelos receptores e lembrando é muito fácil a gente memorizar Como já falei nas na hora passar os ímpares M1 M3 M5 excitatórios G que os pares M2 e inibitórios jeito Lembrando que os mais importantes para a gente não seu M11 m12 M13 M4 M5 como a expressão dele está muito limitado o sistema nervoso central eles têm pouca relevância para a discussão da farmacologia colinérgica a Nível periférico e aqui também mostrando do mesmo jeito que

eu mostrei pra vocês quadrinhos lá dos receptores nicotínicos isso aqui um quadrinho buscar ele então apresentando as principais tecidos que expressam a gente pode ver que o M4 M5 tão muito limitado o sistema nervoso central om-1 ele também é chamado de receptor muscarínico neural porque ele também é muito expresso na no cérebro principalmente no córtex cerebral Inclusive por conta disso é existe até ama né estudos sugerindo que ele possa ser utilizado para melhorar a cognição estimula o sistema nervoso central do paciente mas aí não tem muito a ver com o nosso alvo da nossa aula

ele também é expresso nos Bancos autonômicos como a gente fazer mais para frente mas tem baixa relevância Clínica essa expressão nos dois autonômico e ele também é expresso em glândulas exócrinas tá e eles parecem várias glândulas Exócrinas mas a mais importante de longe a que mais expressa receptores em um são as glândulas gástricas por isso que a gente diz que o receptor M1 é um receptor muito importante para secreção do suco gástrico já que ele estimula a secreção gástrica né então secreção do hcl é via em um principalmente o receptor m2 também essa chamada o

receptor muscarínico cardíaco a sua expressão está principalmente é restrita ao coração ele é amplamente distribuído Sistema nervoso central mas perifericamente principalmente no coração e dentro do coração ele é limitado ao Acre Então os efeitos para simpático e se limitam a tu tá a gente já viu na aula passada efeitos inotrópico e cronotrópico dromotrópicos negativo sistema colinérgico se limitam E aí feitos no ato não há como a gente já viu ele em Vitória com para dar a proteína g i então ele inibe a formação de Amp-cíclico diminuir a condutância de cálcio aumenta quando o câncer de

potássio é basicamente ele vai ter uma inibição cardíaca Seu principal efeito vai ter também uma ediçãozinha neural né mas aí também foge da nossa do nosso alvo da nossa aula porque ele está falando isso e periféricos e não centragem e eu receptor M3 bom como eu já falei para vocês tirando o efeito do M1 sobre as glândulas gástricas e do m2 sobre o coração todos os outros efeitos Do sistema parassimpático vão ser promovidos através da ativação do m3 ele vai ser o receptor que vai ser mais Expresso em diferentes tecidos perifericamente todas as glândulas exócrinas

expressam receptor M3 até glândula gástrica mais em expressão bem menor do que o em mim homem não tem grande relevar e ele é muito importante para secreção de saliva para secreção do suco pancreático da bile da das Lágrimas do Muco brônquico Então até mesmo da sudorese a glândula sudorípara que a gente já viu na aula passada que a glândula sudorípara é a única glândula exócrina e é inervado pelo sistema nervoso simpático e não pelo parassimpático Entretanto a esse nervo nessa inervação simpática na glândula sudorípara é uma exceção Até voltar aqui no slide da aula passada

só que fazer sujeira é bravo ele é uma exceção ele é uma exceção porque ele é uma inervação Simpática lá da glândula salivar só que o neurônio pode vender na simpático ao invés de liberar noradrenalina ele libera a Sítio Colina E aí a citicolina à tona e receptores M3 e a sudorese A então mesmo aí nessa aqui que é exceção o receptor quer envolvido am3 além das glândulas exócrinas a gente vai encontrar receptor M3 em várias células da musculatura Lisa como por exemplo trato gastrintestinal dos olhos nas vias aéreas na bexiga e como ele é

Um receptor acoplado a proteína g e aumenta cálcio intracelular a gente sabe que aumentou cálcio intracelular a musculatura Lisa promove contração da gente já sabe que vai ter contração trato gastrintestinal a contração dos músculos dos olhos contração das vias aéreas ou seja broncoconstrição contração da bexiga que estimula a urinar então aonde tiver receptor M3 músculo liso eu sei que eu vou ter contração e no vaso sanguíneo no vaso Sanguíneo e o receptor M3 não está no músculo liso Por não estar uma corrida ele não promove contração na verdade no vaso sanguíneo M3 está na célula

endotelial e a gente vai vir aqui na célula endotelial o M3 acaba levando a vasodilatação Tá mas sempre vai explicar em pormenores em nos próximos slides Oi aqui é só para ilustrar os principais agonistas e antagonistas seletivos e não ser ativos que atuam sobre receptores Muscarínicos tá aí aqui eu destaco o Beta no perto dali Call que agonistas de receptores M1 que pode ter alguma implicação Clínica a TV Melina que é um agonista seletivo é M3 que também tem implicação Clínica perdão gente eu falei com o Beto amecol é agonista seletivo Não aquele é o

Beto me qual é agonista não seletivo tá todos esses aqui são agonistas não-seletivos da Roberta me qual ele é um agonista não seletivo mais a gente vai ver que ele tem implicação Clínica e a ser feminina é um agonista seletivo do receptor M3 também tem implicação Clínica aqui a gente tem os antagonistas não seletivos atropina que bom né que vem do produto natural vem lá do Fungo É é tem uma utilização Clínica muito importante para reverter quadros de intoxicação por chumbinho né o carbamato é que são forma que da classe dos anticolinesterásicos mas tem que

vai falar mais para frente ele tem uma série de outros carros aqui também tem Implicação Clínica e para troca por exemplo a gente vai falar também sobre ele é um forma com que também tem implicação Clínica interessante e aqui a gente tem alguns antagonistas não seletivos de receptores muscarínicos e e a aqui é um esquema da liberação da síntese e liberação de acetilcolina a a gente já discutiu nos lá dia anterior esses lá eu posto dele que ele é mais limpo fica mais fácil da gente ver as etapas a gente pode ver aqui de novo

né Que a para sintetizar a pedicure a primeira a gente tá captar Colina do mês trás eu lá pelo transportador de Colina essa Colina uma vez captada é convertida acetilcolina por uma reação catalisada pela Colina acetiltransferase essa sítio Colina então é armazenada dentro de vesículas através do transportador vesiculares sítio Colina quando tem um estímulo uma ativação né uma despolarização desse neurônio Você tem o estímulo que vai levar a fusão dessa Membrana essa vesícula membrana plasmática e liberação de acetilcolina essa sítio Colina vai atuar no seu receptores seja receptores metabotrópicos são os receptores muscarínicos ou Quais

são os receptores nicotínicos e essa sítio Colina depois pode ser degradada pela acetilcolinesterase encoline acetato aqueles tem alguns fármacos poder ser utilizados né para interferir na síntese na liberação da Acetilcolina o hemicolinio por exemplo é uma forma que bloqueia a captação de Colina então consequentemente se você não consegue captar Colina você não tem substrato para sintetizar Colina então ele é um forma por exemplo que bloqueia a síntese da city ocorrido e a gente tem o vesamicol que ele é um fármaco que armazenar sítio Colina dentro da vesícula se você bloqueia esse transportador tô sem pede

arma o armazenamento da sítio Colina dentro da Vesícula E com isso você vai impedir a liberação da acetilcolina porque a Sítio Colina ela é liberada justamente aqui tá armazenada se você não está armazenando você impede a liberação da acetilcolina a uma outra forma de você inibir acetilcolinas é utilizando toxina botulínica e a toxina botulínica ela é uma toxina aquela degrada essas proteínas vinhos aqui ó que estão destacadas na vesícula e aqui na membrana plasmática são as Proteínas de fusão 5 a sobrevive na synaptotagmin e tagme na snap-25 assim toxina são proteínas que permitem que a

vesícula que armazena sítio Colina se Funda a membrana plasmática e que com isso tem a liberação de acetilcolina a toxina botulínica justamente leva a Hidrólise dessas proteínas as proteínas são privadas tantas as proteínas que estão na vesícula quantas proteínas que estão na membrana plasmática e aí como essas proteínas são degradadas a Vesícula não é mais capaz de se fundir a membrana plasmática consequentemente a sentir o coringa não é mais liberado pela toxina botulínica pode ser utilizada para inibir a liberação de acetilcolina e a toxina botulínica que acaba tendo uso Clínico importante principalmente na medicina humana

com finalidades estéticos pois funk todos esses mecanismos que a gente discutiu até agora o hemicolinio vesamicol e a toxina Botulínica são formas de da gente interferir negativamente a síntese ou a liberação de acetilcolina então se eu tô diminuindo a síntese outro diminuir a liberação de acetilcolina eu estou consequentemente diminuindo essa transmissão colinérgica uma forma deu aumentar essa transmissão colinérgica é através de inibidores da enzima acetilcolinesterase que é enzima que degrada a acetilcolina porque senão inibe a enzima que degrada sítio Colina Eu vou aumentar a quantidade e o tempo em que a acetilcolina fica na Fenda

sináptica consequentemente a vão aumentar a probabilidade da Ascendi Colina de ativar os seus receptores e isso vai intenso e os efeitos então uma forma deu intensificar a transmissão colinérgica é através dos inibidores da enzima acetilcolinesterase E esses são as formas indiretas de aumentar o inibe a transmissão Colinérgica a forma direta é o ato ar direto sobre os receptores E aí eu vou usar o agonistas ou antagonistas de receptores os agonistas de receptores colinérgicos tanto muscarínicos quanto nicotínicos vão ativar diretamente a transmissão colinérgica já os antagonistas de receptores colinérgicos vão bloquear a transmissão colinérgica de uma

forma direta porque eles é que estão atualmente diretamente sobre os receptores aqui é só para vocês terem um Exemplo da junção neuromuscular então aqui eu tenho meu neurônio motor e ele é um neuronio mielinizado então por isso que a gente vê que potencial redação a saltatorio quando esse potencial de ação chega no terminal o motor você tem abertura de canais de cálcio voltagem dependente isso leva a um aumento do cálcio intracelular esse cálcio são justamente é a sinalização via calça que ativa aquelas proteínas de fusão permitindo com que a vesícula que Armazena sítio Colina se

Funda a membrana plasmática e aí você tem a liberação de acetilcolina a acetilcolina vai atuar sobre receptores nicotínicos musculares e isso vai levar a contração muscular tá então essa aqui é a minha unidade motora na placa motora quero constituída pela neurônio motor mas a minha fibra muscular E aí é que aqui a mesma coisa só que seria alugando né que a gente já falou se já Falei sobre isso então não vou repetir 1 é uma coisa interessante e aqui é é mais a ponto de curiosidade que eu vou citar para vocês é que lá no

gânglio além do receptor nicotínico ganglionar aqui é muito importante para ativar um neurônio pós-ganglionar a gente já sabe que existem outros receptores muscarínicos que são capazes de modular esse neurônio pós-ganglionar a gente só não encontrou Ainda nenhuma repercussão clínica para isso gente não sabe até onde isso é Importante do ponto de vista Clínico até onde a gente sabe isso não parece ter relevância que não quer dizer que não tenha né não tem a luz do nosso conhecimento de hoje pode ser que mais para frente se sobrar alguma coisa inovadora e que isso ganham repercussão Clínica

importante e o receptor nicotínico gangue orar gente discutiu bastante alguma desse não da nossa aula ele é responsável ele é o principal responsável pela ativação do Neurônio pós-ganglionar simpático uma vez que ele ativado ele leva o que a gente chama de Pepsi rápido Pepsi é sigla para potencial excitatório pós-sináptico então ele é quem vai levar a ativação né a excitação do neurônio pós-sináptico de forma rápido mas a gente sabe que tem um também gera também é a ativador também gera um potencial excitatório pós-sináptico só quem vai descer rápido ele não potencial excitatório lento então ele

até ativa o Neurônio pós-ganglionar mas de forma mais lenta e menos intensa que a gente não sabe qual é a relevância Clínica disso ah e tem também o receptor m2 que a gente sabe até que ele é inibitório né E lá no Gamer o receptor m2 ele é ele produz um potência o que ele chama de pips que é o potencial inibitório pós-sináptico lento então ele promove o efeito contrário ao em um ele reduz o potencial de despolarização do neurônio Pós-ganglionar a de novo a gente ainda não encontrou a relevância Clínica 2001/2002 no câmbio e

esse gráfico aqui esse experimento é só para mostrar para vocês o como a o bloqueio do receptor nicotínico ganglionar é capaz de impedir a ativação do neurônio pós-ganglionar tanto simpático quanto para simpático então aqui a gente tem né um exemplo de um gânglio autonómico isso aqui é o é a despolarização do neurônio pós-ganglionar normal Então você ativou O neurônio pega viu e prega União liberou sete Colina aceticolina ativou receptores nicotínicos bilionários no neurônio pós-ganglionar e isso leva o potencial de ação desse negócio E se a gente der tudo Coralina a gente começa a observar que

30 minutos depois de adjunto do Coralina a gente já tá vendo uma internação aqui diferente do início do potencial de ação e conforme vai passando o tempo e se a inclinação Vai-se acentuando nessa alteração e inclinação vai ser cento ano com 40 minutos a gente vê que ela tá bem diferente ela vai reduzindo até que com 60 minutos essa esse estímulo Deixa de ser capaz de deflagrar potencial de ação quanto que tem exemplificando como a tubo por Alina seria capaz de bloquear um receptor nicotínico bilionário lá no sistema nervoso autônomo então agora a gente vai

começar a falar um pouquinho sobre a ação da acetilcolina nos Terminais para simpático e aí é que eu quero assistir uma cabeça aberta pelo seguinte eu tô falando do efeito da sítio Colina que é um agonista endógeno e do sistema nervoso autonômico para simpático então tudo que eu falar daqui para frente é válido raciocínio se a gente pensar em um medicamento que vai interferir de forma ativar o sistema nervoso parassimpático tá tudo que a gente falar aqui é válido também para uma intervenção clínica E para começar a falar sobre os efeitos da acetilcolina parassimpático vai

começar a falando sobre os efeitos cardiovasculares E aí é que é bem simples né bem fácil tinha discutiu-se bastante então só vou dar uma citado do ponto de vista do coração a gente já viu que o receptor que tá as próximo coração é o m2 inclusive é chamado de receptor muscarínico cardíaco que é se ele é par a gente já sabe o que é inibitória tá culpada proteína G ir E lá se ele Inibitório né A gente já sabe que o efeito dele vai ser de inibir o coração e no coração ele vai ter efeito

inotrópico e cronotrópico e dromotrópico negativos ou seja ele vai reduzir a força de contração e vai reduzir a frequência cardíaca e ele vai reduzir a velocidade condutância elétrica Lembrando que esses efeitos estão limitados ao Acre E aí de ser diferente para simpático parassimpático pega o coração como um Todo por isso que quando a gente compara Prefeito simpático parassimpático meu coração o efeito simpático sobressai ao efeito parassimpático né que o efeito parassimpático ele tá limitado o coração ao apelo do e em relação ao leito vascular em relação leito vascular assistir o receptor de acetilcolina Expresso ao

M3 esse receptor ele está expresso em todos os vasos sanguíneos só que ele não está expresso na musculatura Lisa não está Expresso na musculatura Lisa pessoal não está E se ele não está na musculatura Lisa eu sei que ele não causa a contração e ele está expresso na célula endotelial e na célula endotelial ele vai promover dilatação dos vasos a gente vai ver como é que isso funciona nos próximos slides aqui Vale destacar que o leito vascular de uma forma geral ele é muito pouco enervado pelo sistema nervoso parassimpático apenas alguns leitos Vasculares tem inervação

parassimpática por exemplo o tecido erétil do pênis é um exemplo que tem inervação parassimpática e os vasos das glândulas salivares também tem inervação parassimpática os demais não tem então normalmente em decorrência da ativação do parassimpático a influência sobre o leito vascular é mínima né geralmente inexistente ou mínima Tá mas diferente é do que acontece naturalmente esse receptor M13 ele está expresso em todos Os vasos sanguíneos porque ele está expresso na célula endotelial e todos os vasos sanguíneos em células endoteliais só para Recordar né se além do telhado é aquela camada de células que reveste internamente

a parede do vaso sanguíneo todo vasos sanguíneos em si além do material então todo vasos sanguíneos pressa M3 então quando eu uso um fármaco que é uma molécula exogena e administro num paciente eu vou ter sim ativação de receptores M3 se esse fármaco agonista De pois M3 obviamente eu vou ter ativação dele sobre o leito vascular então eu vou ter efeitos vasodilatadores em virtualmente em qualquer Tecido tá é muito importante que vocês tenham esses dois fenômenos na cabeça Claro se eu injetar um fármaco agonista de receptor ICM o que eu vou ter vaso dilatação em

quase todos os tecidos que totalmente todos os tecidos E agora se eu já tá por exemplo um Antagonista M3 eu vou ter praticamente nenhum efeito isso porque porque de forma na normal natural não tem liberação de acetilcolina no leito vascular porque no leito vascular não existe enervação parassimpática pois com exceção né do corpo era ético é um tecido erétil EA dos vasos sanguíneos da das glândulas salivares tá é importante que vocês tenham isso claro na cabeça de vocês é e em relação efeito vaso dilatador da Sítio Colina Eu gosto muito de apresentar esse gráfico esse

experimento porque ele é muito ilustrativo sobre a dependência dessa vaso dilatação das sítio Colina em relação à endoderme aqui a gente tem um experimento in vitro com anel de aorta o que que eles fizeram então passar por lá de seguinte vocês entender eles dissecaram uma horta né artéria aorta de um rato e aí eles cortar essa artéria aorta em vários Anéis vinhos pequenininhos Então esse Aqui que está vendo os segmentos Zinho pequeno de um anel de uma horta de um rato e esse anel de aorta foi colocado em um equipamento para fazer um experimento em

vidro tem um banho de órgão isolado que a gente chama e esse anel de aorta ele foi fixado em uma haste aqui em inferior e essa arte inferior ela é fixa é travada ela não se mexe e ele foi também fixado numa acho superior essa arte superior ela é ligada um equipamento que é um transdutor de Força e eu que fico até se quando esse anelzinho de aorta quando ele se contrai como essa parte aqui é fixa na hora que ele se contrai ele puxa essa arte superior para baixo e esse equipamento registra o aumento

de tensão em gramas né quanto de força em gramas Ele puxou essa arte para baixo obviamente quando o esse anel de aorta Relaxa ele vai ao relaxar ele diminui essa tensão que foi gerada pela contração e é esse a tizinha sob esse equipamento ele registra Redução e pensa tá E é esse experimento que a gente está observando aqui Aqui está vendo o resultado do experimento Oi e esse experimento foi realizado com 2 anéis da horta diferente um anel de aorta que foi flexionado Oi e um anel de alerta que não foi fluxo inteira esse aqui

é um anel de aorta que não foi flexionado esse aqui é uma Nova York que foi flexionar E olha que interessante Um dos dois Anéis tanto não foi adicionado quanto no feccionado quando eu injectora nora epinefrina Eu tenho um aumento da tensão isso acontece porque nas duas situações eu tive contração do vaso de vaso constrição e isso acontece porque porque na hora epinefrina que é mesma coisa que noradrenalina como a gente discutiu ela vai atuar ativando receptores alfa-1 adrenérgicos lembrando aí da aula do professor Emerson né receptores alfa-1 adrenérgicos que estão Expressos um músculo liso

da do meu Vaso esse receptor alto um ele é a culpada proteína G que então quando ativo e Se Topa um e o aumento cálcio intracelular eu promovo contração do músculo liso do vaso e consequentemente tem um vaso constrição caracterizado por isso aumento na tensão Oi e aí em seguida ele começou a administrar concentrações crescentes de acetilcolina Em ambos os anéis da horta E olha que interessante anel de horta Não flexionado eu observei uma queda dessa tensão O que é compatível com a interpretação de uma vasodilatação e Januária horta flexionado essa queda de tensão ou

seja essa vaso dilatação promovida pela acetilcolina Deixa de existir esse anel aqui ele não relaxa a esse eu achei esse w aqui é wash em inglês né de lavagem e quando ele lava o sistema que ele tá tirando tanta na hora prender fina contas e ficou Lina aí ele volta relaxar tá ele sempre queijo os Dois casos a noradrenalina promoveu contração entretanto acetilcolina só conseguiu relaxar o anel de horta que não era flexionado E aí fica pergunta então qual é a diferença entre esse anel de aorta flexionado não flexionado para que apenas o último funcionasse

é bem simples esse processo de flexão nada mais é do que você pegar esse anel de aorta ele ele funciona como se fosse um tubinho né imagina você pegar um um canudo que seria minha horta e cortar Ele em vários pedacinhos pequenininhos cada um deles vai ser um anelzinho Agora imagina você pegando um anelzinho desse carnudo é você coloca ele no seu dedo e você começa a Anna ele de maneira segurando ele pela parte de fora Claro você aperta ele com os dedos e começa a arrastar ele de um lado para o outro isso vai

fazer com que a camada interna desse vaso começa se infeccionar uma uma sobre a outra e a gente lembra que essa camadinha interna Do vaso sanguíneo ela é constituída de células endoteliais então quando eu começo a flexionar esse meu anel de aorta eu tô fazendo o que eu tô esfregando a minha célula endotelial sobre as minhas células endoteliais isso vai fazer com que elas se diz Kamen o que elas se sol tem E aí nesse processo então de friccionar eu retiro o removo toda a camada de células endotelial e e tu por isso que quando

eu olho aqui ó a minha célula o meu anel de horta Flexionado é um anel de aorta que não tem célula endotelial e quando eu não tenho célula endotelial acetilcolina que antes funcionava agora não funciona mais isso mostra experimentalmente que essa vaso dilatação produzida pela sítio Colina Depende das células endoteliais por isso que a gente diz que é um efeito vaso dilatador endothelium-dependent a gente consegue ver isso também nesse gráfico a aqui é uma outra forma de pilotar esse resultado que acabei de Mostrar para vocês eu tenho que ir no eixo Y o percentual de

relaxamento então quanto mais para cima mais está relaxando ó e aqui é concentração crescente de acetilcolina e eu tenho dois vasos o vaso com a bolinha branca que é o que tenha endotélio Ou seja é um dom flexionado e o da bolinha preta que é o senha do tério ou seja ele é o flexionado a gente pode observar que apenas da bolinha branca que é o que tem Endotélio ele se relaxam na presença da concentração presente acetilcolina o senha do tédio não relaxa e olha que interessante se eu pegar dois vasos com endotérmico ou seja

dois vasos que não foram seccionadas esse bolinha preta aqui eu só aqui de novo para que o percentual de vasodilatação bolinha preta é o vaso com adultério na na concentração crescente de acetilcolina então conforme eu vou aumentando a concentração de acetilcolina eu estou Aumentando o relaxamento esse meu vaso E agora se eu pegar um vaso também como com célula endotelial normal ou seja não flexionado expor ele concentrações crescentes de acetilcolina mas na presença dessa droga aqui ó chamada de Elen name e eu também tenho uma redução dessa minha dilatação quem tiver aqui pelo pela sua

linha triângulo tracejado e esse fármaco l-name ele é um fármaco que inibe uma enzima chamada óxido Nítrico sintase Então nesse anel de aorta aqui ó a minha célula endotelial não está conseguindo produzir óxido nítrico porque o óculos bonito que está sendo exibido pelo LM Ah e por conta disso não tô vendo relaxamento Então esse gráfico esse experimento mostra que a vaso dilatação que a gente viu o que é da acetilcolina que a gente viu que endothelium-dependent a gente tá vendo por aqui que ele também é dependente da Produção de óxido nítrico E aí a gente

vem para esse esquema aqui que mostra exatamente o que que tá acontecendo a nível celular para explicar esse resultado que acabou de observava só que eu tenho meu vaso sanguíneo que aqui eu tenho minha camada de células endoteliais que forra a parte interna do meu Vaso por isso que quando eu pego e faça a flexão né foi o meu o meu dedo meu dedo indicador aqui em cima meu dedo polegar aqui embaixo aperto esse vaso e Esfrego né eu consigo Remover todas essa camada de célula endotelial e aqui embaixo da camada de salão da tere

ao tem a minha céu A autora Lisa vascular ou seja tem esse esquema aqui ó se ela andou terial embaixo da célula endotelial célula do músculo liso o receptor de acetilcolina o M3 ele não está expresso no músculo liso pede peço na célula endotelial por isso que acetilcolina para tua sogra se além do material ativando esse receptor Que a gente já sabe que é G que ia então ele vai aumentar cálcio intracelular Esse aumento de calça do celular para fazer com que esse cálcio se liga calmodulina formando complexo cálcio-calmodulina E aí esse complexo para os

campos de urina por sua vez vai ativar enzima chamado óxido nítrico sintase essa enzima óxido nítrico sintase converte oxigênio e arginina em óxido nítrico e citrulina e e esse óculos bonito que por sua vez se Difunde para para célula musculatura Lisa vascular E aí por uma ação parácrina ela vai se ligar o seu receptor receptor é esse que é uma enzima citoplasmática que tem uma atividade catalítica do tipo guanilato ciclase ou seja ela normalmente converte GM gtp em gmp cíclico Só que essa atividade catalítica é bem baixinha quando o óxido nítrico se liga nessa enzima

A atividade catalítica aumenta bastante consequentemente aumenta Bastante a formação de gmp cíclico que leva ao relaxamento por isso que nesse experimento aqui ó aquele usou l-name ele diminuiu também o relaxamento produzido pela sítio Colina que o eleny está inibindo as enzimas aqui ó óxido nítrico sintase inibiu essa enzima inibe a formação de óxido nítrico consequentemente e relaxamento é por isso que a gente diz que o efeito vaso dilatador da sentir Colina é endotélio e óxido nítrico dependente Aqui é só para ilustrar a o mecanismo de vaso constrição na verdade esse aqui é um mecanismo de

contração do músculo liso acontece em todos os músculos lisos e músculo liso do vaso músculo liso dos olhos músculo liso do trato gastrintestinal da bexiga do Bronco todos eles acontecem dessa forma a gente tem aqui Um receptor acoplado a proteína G que né que quando for no músculo liso este não tem no músculo liso vascular a gente não tem receptor muscarínico mas Em outros músculos lisos né mas tinha discutiu trato gastrintestinal bexiga brônquios nos olhos a gente tem músculo liso nesse nesse caso o receptor acoplados a proteína G que a do sistema nervoso parassimpático que

vai o seu M3 no caso do vaso sanguíneo não tem mas os outros a gente tem M3 esse receptor Jequié uma vez ativado a gente viu que aumentem a formação de um Stop depois pato que se liga no seu receptor que o receptor de novo tô lá no retículo Tem um receptor O tópico abre um canal de cálcio cálcio vaso e aumenta de concentração no meio intracelular esse cálcio no músculo liso forma um complexo calça calmodulina e esse complexo cálcio-calmodulina ativo maquinase que é chamada de miosina de cadeia leve quinase quinase pessoal são enzimas capazes

de fosforilar outras proteínas Nesse caso a miosina de cada é de quinase é uma enzima A quinase que fosforila a miosina daí o nome miosina Cadeia leve que nas a fulana miosina a miosina uma vez fosforera lada ela tem a sua cabeça exposta actine e a contração da actina e miosina né e contração da fibra muscular caso da selva da musculatura Lisa tá se a gente já falando de um vaso a gente vai ter vaso constrição e como é que pode ocorrer dilatação de um vaso por várias formas possíveis da gente delatar é promover o

relaxamento do músculo liso tá a basicamente a gente precisa ter Aumento da dessas duas proteínas quinases aqui ó ou proteína quinase a ou proteína quinase G essas kinast né como só que nascer elas estão capazes de fosforila alvos as duas vão que fosforila os mesmos alvos que são a miosina de cada F quinase que uma vez enzima fosforila dela para de funcionar e ela também pode fosforila alguns canais iônicos né de cálcio e as folhas canais iônicos de calça e desbloqueia esses canais iônicos de cálcio e impede O aumento do cálcio intracelular e se você

impedir o aumento por causa intracelular ou foi inibe a minha cinética direto aqui na você impede a contração consequentemente você tem relaxamento Então como que a gente pode aumentar a quantidade dessas quinases que na Asia eu tenho aqui na asiática eu tenho aqui na CG dentro do céu se for proteína quinase ar a gente pode aumentar a concentração dela entre o celular através da ativação de Receptores acoplados a proteína g s esse receptor GS eles ativam a adenilato ciclase que converte de TPM psíquico o aumento já em princípio entra celular leva a ativação da proteína

quinase a Inclusive a proteína quinase a é chamada de proteína quinase aaaaaa porque ela é dependente de a m Psycho um exemplo de agonista de receptor não é sempre um receptor que vai atuar sobre essa via para promover relaxamento o receptor Beta Oi e aí adrenalina havia receptor beta2 adrenérgicos pode levar a relaxamento do vaso dessa forma e em relação proteína quinase dia para a gente Ativar proteína quinase g a gente precisa aumentar gmp cíclico por isso que a proteína quinase C é chamada de proteína quinase Gir que ele é dependente de gmp cíclico e

como é que a gente aumenta a formação de MP5 a gente tem que ativar enzimas que tem atividade com anelados e clássico são enzimas que Convertem gtp cgmp cípio uma dessas formas a gente já viu que o óxido nítrico O óxido nítrico se liga ao seu receptor que é uma enzima do tipo guanilato ciclase citoplasmática aumenta a atividade catalítica das enzimas o que aumenta a formação de higiene psíquico uma outra forma é através da ativação de receptores da NP NP é o peptídeo natriurético atrial tá esse receptor ele tá na membrana plasmática e ele também

é uma enzima então quando a NP se liga Nele a parte catalítica das enzimas quer entrar selo O que é do tipo guanilato ciclase converte gtp em gmp cíclico aí aumenta GNT ciclo que ativa proteína quinase dia então essa aqui são as principais formas de mecanismos intracelulares de vaso dilatação em relação aos efeitos das Sete Colinas sobre a musculatura Lisa a gente já acabou de ver então vamos discutir que se no músculo liso eu tiver M3 e a gente sabe que o M3 ele é G que Não se tiver no músculo liso M3 eu tenho

contração porque o Jequié vai levar aumento de calça ativação de meus irmãos que a directora que nascer contração aonde que eu tenho N3 na musculatura Lisa eu tenho dos brônquios no trato gastrintestinal na bexiga nos olhos e aí nesse tecidos né nesses tecidos a citicolina vai promover contração desse músculo então eu vou ter broncoconstrição aumento da motilidade do trato gastrintestinal A indução de da induziu paciente a urinar e também contração da musculatura Lisa dos olhos vamos falar um pouquinho sobre essa contração da musculatura Lisa dos olhos eu tenho dois músculos lisos que são inervados pelo

sistema nervoso parassimpático e Expresso am3 de grande importância primeiro deles é um músculo ciliar que é um músculo da pupila esse músculo uma vez contraído ele leva um fenômeno de meiose e delatado relaxado ele leva o fenômeno demetrias aliose a Medriases são importantes porque elas regulam a passagem de luz através da pupila para o fundo dos olhos é importante então para gente enxergar melhor no ambiente mais claro um ambiente mais escuro se tiver no ambiente claro eu tenho que diminuir a passagem de luz eu tenho que fazer meiose no ambiente o contrário tem que fazer

medri esse para aumentar a captação de luz eu conseguir enxergar disfunções podem Levar a dificuldade é para gente enxergar por exemplo se eu sofrer demitiria se no ambiente muito iluminado vai entrar muito a luz e isso gera um fenômeno que a gente chama de foto fobia e já se eu tirando o ambiente muito escuro com meiose eu vou ter muito pouco entrada de luz o que vai fazer com que eu não conseguia enxergar bem a noite né o e em relação ao outro músculo é o músculo ciliar também expressa receptores M3 é inervada por cima

Nervoso parassimpático esse músculo ciliar ele está conectado ao cristalino o cristalino a nossa lente natural esse cristalino de acordo com a angulação dele a gente pode ter um ajuste da nossa visão para disparar longe ou para perto e essa alteração do da angulação do cristalino é feito justamente através da contração ou relaxamento da musculatura ciliar não conforme esse músculo relatos contrai ele de forma o cristalino alterando a sua ovulação e Consequentemente ajustando a visão para perto para onde quando o músculo ciliar se encontra relaxado e eu vou ter uma conformação tal do meu cristalino que

vai ajustar a minha visão para objetos distantes em contra partida quando o meu músculo ciliar é contraído eu tenho um ajuste de ângulo autora do cristalino para visão para perto uma acomodação previsão para perto então a minha acetilcolina ao contrair meu músculo ciliar faz uma just da minha Visão para perto um outro efeito muito importante da acetilcolina sobre a musculatura dos olhos tanto a musculatura circulada por pira conta a musculatura do corpo ciliar é em relação à capacidade de drenagem do humor aquoso humor aquoso ou líquido produzido por células epiteliais especializadas dentro dos olhos esse

humor aquoso ele tem uma pressão ele gera uma pelos pressão intra-ocular esse essa pressão intra-ocular for Exageradamente alta me arruma doença que ele chama de glaucoma para que a gente consiga regular essa pressão dentro dos níveis da normalidade é importante que a gente consiga drenar o mesmo volume de humor aquoso que a gente foram dos diariamente que você mora coisa é produzido com o tempo todo então gente tem que estar também de levando ele o tempo todo com a mesma eficiência e a drenagem desse humor aquoso se faz através desse canal de chuva quer um

Canal que tem aqui ó bem na base Zinho do músculo ciliar próximo do músculo circular próximo outro auxiliar e quando a minha pupila ela está dilatada em forma de midríase né se esquecido ele tá recuado na direção do canal de Dilma isso leva a várias dobraduras desse tecido e essas dobraduras desse tecido funcionam como Resistência dificultando o acesso do humor aquoso ao canal de chama quando o Promob promova a contração desse músculo Ciliar isso faz com que se essa pupila né entre meiose Então esse tecido ele é esticar daqui pra frente essa parte superior aqui

desse tecido do músculo ciliar ele fica mais liso sem essas dobraduras o que facilita o acesso do humor aquoso o canal se chama E além disso dentro desse canal de cima tenho várias t******* que normalmente se encontram desalinhados quando o meu corpo ciliar está relaxado e o fato dele estar em não não alinhadas as tabelas Você faz com que ocorra um aumento também da resistência da passagem do humor aquoso pelo Canal se chama quando não músculo ciliar se encontrar essas trabalhar com eles se alinham E isso também favorece o processo de reabsorção do humor aquoso

então acetilcolina liberada pelo se eu fosse para simpático aqui nos olhos levam a contração do músculo ciliar EA contração do contração do músculo circular ambos os fenômenos Em ambos os efeitos facilitam a drenagem Do humor aquoso e consequentemente que tem uma maior facilidade A ação dessa pressão e trocou lá alguns pacientes que desenvolvem 1° como específico a gente chama de glaucoma de ângulo fechado é que é justamente caracterizado por dificuldade na no processo de drenagem do humor aquoso até levantar a Dilma podem ser tratados com fármacos agonistas de receptores muscarínicos informou a seus oftalmológicas que

daí ele se a Capacidade de contrair um músculo ciliar e do músculo ciliar facilitam a drenagem desse humor aquoso e consequentemente a redução da pressão intraocular e bom então é do ponto de vista Clínico em relação a musculatura Lisa a gente tem como já falei né o uso de formulações oftálmicas com pode ser quanto para o paciente Colino mas geralmente se usa mais a pilocarpina que é um agonista muscarínico para tratar o glaucoma de ângulo fechado e em relação a hipotonia Da bexiga urinária e do trato gastrintestinal quando a motilidade do trato gastrintestinal tá muito

baixo também existe a possibilidade de fazer os do betanecol que também é um agonista muscarínico que vai levar um aumento da motilidade tanto troca profissional quanto à compatibilidade da bexiga a possibilidade de utilização clínica é irrelevante em relação aos efeitos sobre as secreções das glândulas exócrinas de agente de destaca que a Gente nos lacrimais e salivares as prontas a sudorípara também que apesar de não ser parassimpático e simpático a gente sabe que é uma exceção do simpático EA modulado pela sítio Colina todas essas tem pessoas que são alteradas pela ela sente o cone e r

de novo destaca que com exceção das glândulas gástricas que produzem nela do estômago que produzem suco gástrico que é via M1 todas as outras são via M3 e clinicamente a gente pode utilizar a Servir menina que é um agonista seletivo dos receptores M3 para tratar pacientes que sofrem de uma síndrome chamada de cima nitrogênio que é caracterizada por uma uma baixa secreção de glândulas lacrimais e Gran o salivares gerando xeroftalmia que é olho seco né e a boca seca a gente pode tratar esse paciente com a servir Melina e isso aumenta a produção de lágrimas

e também de planta de saliva e geram melhor conforto paciente Oi e aí pessoal para a gente finalizar a aula hoje a aula hoje pelo período da manhã que a gente vai continuar essa mesma altura da tarde a gente pode mundo lá farmacologicamente sistema colinérgico né para simpático através de dois grandes classes de medicamentos o primeiro hoje que a gente chama de parassimpatomiméticos né pelo nome a gente já entendi que que significa nessa um medicamento que vão mimetizar daí eu tenho um médico o sistema nervoso Parassimpático Então são fármacos que vão imitar para simpático estes

fármacos podem ser de ação direta ou de ação indireta no dia discutiu anteriormente nessa aula os fármacos de ação direta são aqueles que vão atuar diretamente sobre o receptor colinérgico no caso aqui o receptores muscarínicos já os de ação indireta vão ser aqueles que vão interferir na o ou na liberação da acetilcolina se eu tô falando de fármacos que vão mimetizar O sistema nervoso parassimpático ou seja um imitar seu nervoso parassimpático o injeção direta vão ser os fármacos agonistas de receptores muscarínicos jogos de ação indireta vão ser aqueles que vão impedir a degradação da acetilcolina

de alguma forma como a gente já viu anteriormente o principal exemplo são os inibidores da enzima acetilcolinesterase que enzima que degrada acetilcolina seu inimigo a sua degradação vou ter mais acetilcolina e Aí essa sítio Colina vai promover uma maior o maior efeito para simpático e o outro conjunto de fármacos são chamados de parassimpatoliticos E aí pelo nome né e críticos quebra né Então tá quebrando tá bloqueando os efeitos para se limpar pé de novo posso de ação direta ou ação direta ação direta ação direta do farmaco-farmaco tá atuando diretamente sobre o receptor ação indireta o

fármaco tatuando na síntese ou na liberar som do acidente cole Fármacos parassimpatoliticos de ação direta são os antagonistas de receptores muscarínicos é tão a bloquear diretamente o receptor muscarinico em Jaú para simpatoliticos de ação indireta vão ser aqueles medicamentos que vão bloquear a síntese e aí a gente já viu com o exemplo o hemicolinio que é o bloqueador do transportador da da Colina ou fármacos que vão inibir a liberação da acetilcolina que a gente também já viu alguns exemplos forma o Que vai bloquear a transportador vesicularia citicolina a prova toxina botulínica que bloqueia a liberação

do sítio Colina Então a gente tem basicamente esses conjuntos de fármacos para utilizar para modular o sistema nervoso parassimpático do ponto de vista Clínico esses aqui ó os parassimpatoliticos de ação indireta não são utilizados tá continuando com exceção da toxina botulínica que é utilizado com fins estéticos mesmo bem Específicos e não são utilizados clinicamente são utilizados apenas na pesquisa científica em relação aos de ação direta tanto para simpatomimético quanto para simpatoliticos os de ação direta são bastante utilizados na clínica A gente vai ver alguns exemplos né inclusive dos parassimpatomiméticos a gente já viu até alguns

exemplos a gente viu aí que pode utilizar para tratar vai ao coma para tratar a hipotonia de bexiga hipotônica Do trato gastrintestinal são alguns exemplos de uso Clínico de para simpatomiméticos de ação direta os parassimpatoliticos de ação direta também eu não vou dar spoiler agora que a gente vai falar no período da tarde mas existem algumas utilizações clínicas a é bem rapidão só para citar aqui alguns exemplos tem fármacos são utilizados para causar midríase para gente poder fazer exame de fundo de olho a gente tem Fármacos que são utilizados para promover broncodilatação Então a gente

tem alguns exemplos de uso Clínico também e os fármacos de ação indireta na verdade a gente tem muito pouco uso Clínico dele está uso Clínico dele se restringe principalmente a utilizar eles como tratamento de miastenia gravis vai falar nas nossas últimas aulas sobre o assunto a gente vai falar sobre isso e também para tratar casos de intoxicação de paciente com atropina que aí no caso O antídoto da atropina são os anticolinesterásicos a gente também pode utilizar eles para reverter pacientes que estão sofrendo é um bloqueio neuromuscular bem específico que são os títulos do tipo não

despolarizantes podem ser revertido também com anticolinesterase a gente vai falar também mais para frente de forma pontual mas do ponto de vista Clínico mesmo esse essa classe de medicamentos ela é muito mais importante porque esse Medicamento é muito utilizado criminalmente e formulações de venenos Como por exemplo o chumbinho que é utilizado para intoxicar animais é inclusive seres humanos também então ele tem muito muita relevância desse ponto de vista do ponto de vista seus efeitos tóxicos tá a gente vai ficar por aqui na próxima aula a gente vai começar a falar sobre os fármacos para simpatomiméticos

de ação direta que são os agonistas muscarínicos Lembrando que essa aula a Aula do período da