[Música] เฮ Olá, pessoal, tudo bem? Eu sou a professora Daniela Ortolani e hoje eu estarei ministrando para vocês uma aula do módulo de psicofarmacologia, tendo como tema fisiopatologia da depressão. Os tópicos que nós iremos abordar na aula de hoje será sobre os mecanismos neurobiológicos da depressão, sobre os fatores genéticos e epigenéticos envolvidos, qual seria o papel do eixo hipotálamo, hipófise adrenal na depressão e a influência de fatores ambientais e psicossociais.
Sobre a depressão, ela é definida, né, como um transtorno psiquiátrico multifatorial, caracterizado por tristeza persistente, alterações cognitivas, físicas e anedonia. Segundo dados epidemiológicos, a prevalência global da depressão gira em torno de 4,4%, sendo mais comum em mulheres. E a depressão é considerada aí a principal causa de incapacidade, segundo a OMS, com um impacto muito grande na morbortalidade e na qualidade de vida das pessoas.
Eu trouxe um gráfico mostrando para vocês a eh prevalência da depressão de acordo com alguns graus e mostrando também a influência da idade, tá? Então nós temos aqui essa essa primeira essas primeiras barras mostrando o indivíduo sem a depressão ou com grau mais leve, moderado ou severo. As barras azuis representam indivíduos mais jovens em torno de 17 a 29 anos.
E as barras vermelhas representam os indivíduos mais velhos em torno de de 30 a 54 anos. Então a gente pode observar que os indivíduos mais jovens, né, nessa faixa etária de 17 a 29 anos, eles apresentam eh eh incidência maior de depressão e esses graus eles são mais severos do que os indivíduos na faixa etária de 30 a 54 anos. Com relação à classificação e os critérios diagnósticos, né, segundo o manual de doenças e transtornos eh psiquiátricos cinco e o classificador internacional de doenças 11, os critérios para a depressão devem incluir alguns sintomas, dentre eles o humor deprimido, a perda de interesse ou prazer, que é a anedonia, alterações no sono, apetite, energia e na concentração.
A depressão, a gente sabe que ela pode ter aí algumas hipóteses neurobiológicas. Então, a gente vai tá listando a respeito de alguma delas, tá? A primeira delas que eu vou falar é sobre a hipótese do eixo hipotálamo, hipófise adrenal, o eixo HPA.
Então, a literatura mostra que indivíduos com depressão, eles podem apresentar uma hiperatividade desse eixo, né, onde a o principal hormônio liberado durante a ativação seria o cortisol. Então, o cortisol ele teria uma influência e um impacto direto sobre algumas áreas encefálicas, dentre elas o hipocampo, né, prejudicando a sua neurogêne. Além disso, a gente tem algumas hipóteses que são as hipóteses monoaminérgicas.
Então, a literatura mostra que os indivíduos com depressão podem apresentar déficit na produção de alguns neurotransmissores, como por exemplo a serotonina, a noradrenalina e a dopamina, que são as aminas biogênicas. Eh, essa hipótese é muito bem aceita, tanto é que o tratamento farmacológico, né, visa aumentar a disponibilidade dessas monoaminas na fenda sináptica. Uma outra hipótese neurobiológica paraa gênese da depressão são as hipóteses neuroplásticas, né?
Alguns estudos têm demonstrado que os pacientes com depressão apresentam redução de alguns fatores neurotróficos, como por exemplo, o fator derivado do cérebro, o BDNF, e que, né, essa a redução desses fatores, né, incluindo este que eu mencionei, pode promover atrofia neuronal, principalmente em algumas regiões, regiões hipocampais e córtex pré-frontal. Além disso, a hipótese inflamatória também é descrita na literatura. Alguns autores mostram, né, que esses indivíduos com depressão podem apresentar um aumento da liberação de citocinas pró-inflamatórias, como, por exemplo, a interliocina 6 e o fator de necrose tumoral alfa.
Nessa figura, a gente consegue demonstrar, né, para vocês algumas dessas hipóteses, né? Uma delas é a ativação do eixo HPA. Então aqui eu tenho um encêéfalo com um corte sagital.
E aí a gente tá mostrando aqui a região hipotalâmica. Então o estress, por exemplo, pode, né, estimular alguns núcleos hipotalâmicos, em especial o núcleo paraventricular e levar à secreção de um hormônio que é o hormônio CRH, o hormônio liberador de corticotrofina. Esse hormônio é liberado numa circulação portal, porta i hipofisária aqui, e vai levar a estimulação de uma glândula que é hipófise, mais precisamente adenoipófise.
E essa glândula, por sua vez, secreta um outro hormônio que é o hormônio ACTH, o hormônio adrenocorticotrófico. esse hormônio ele haja à distância, principalmente, né, atuando sobre o córtex da glândula adrenal, estimulando essa glândula a produzir o cortisol. E o cortisol, por sua vez, teria esses efeitos deletérios, né, em regiões hipocampais, eh, atuando ou diminuindo, né, a neurogênese em algumas regiões, incluindo o hipocampo.
A outra hipótese, né, menciona aí o prejuízo da neuroplasticidade, da neurogênese, né, onde os indivíduos com depressão podem apresentar diminuição na na liberação e na produção desses fatores neurotróficos. a hipótese inflamatória, né, como eu mencionei, alguns autores trazem que esses indivíduos podem eh terem aí eh aumentados na corrente sanguínea alguns mediadores inflamatórios, ou seja, pró-inflamatórios, como a IL6 e o TNF alfa. E também a hipótese do stress oxidativo, onde esse indivíduo teria aí um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio e esta trariam aí danos diretos.
eh a neurônios. E a outra hipótese que eu mencionei estaria relacionada com a produção das monoaminas, né? Então esses indivíduos apresentariam um déficit na liberação das monoaminas, né?
A serotonina, dopamina e a noradrenalina. Falando um pouquinho sobre essas alterações neuroquímicas, né? Selecionei as três monoaminas que eu comentei, a serotonina, tamanho eh descrita como 5HT, a noradrenalina e a dopamina.
A serotonina, ela tem participação em alguns processos cognitivos, como, por exemplo, na regulação do humor, no sono e no apetite. E nos pacientes com depressão, então a diminuição, né, da serotonina traria aí os sintomas relacionados com a anedonia e com a irritabilidade. Com relação à noradrenalina, ela tá envolvida em respostas de atenção, em respostas ao estress e o seu déficit estaria trazendo, né, sinais e sintomas como fadiga e a falta de motivação no paciente com depressão.
A dopamina participa muito do processo de recompensa e da motivação e a sua redução estaria mais ligada também, né, a anedonia e a apatia vista na vistas na depressão. Aqui nesse slide eu mostro para vocês as principais vias dopaminérgicas nosso encéfalo, tá? Então, basicamente nós temos cinco vias dopaminérgicas, né?
Vou apresentá-las aqui para vocês. Uma delas é a via que vai da região de substância negra, uma região aqui eh um núcleo da base, né, presente no mescéfalo, e os neurônios se projetando para um núcleo, núcleo estriado. Então essa via, né, de liberação de dopamina seria a via nigroeestriatal.
Uma outra via de liberação de dopamina no nosso sistema nervoso sairia da área segmentar ventral, também aqui localizado no teto do mescéfalo, até o núcleo acumbens. Essa via seria a via eh a área tegimentar ventral até o núcleo acumbens, também chamada de via mesolímbica, tá? Uma outra via seria a via que também sai aqui da área tigmentar ventral, né?
E os neurônios se projetam pra região de córtex pré-frontal. Então, a dopamina liberada também aqui na região de córtex pré-frontal, seria a via nigro, perdão, seria a via mesocortical, tá? Que sai da área tegimentar ventral e vai até a região de córtex pré-frontal.
E uma outra via seria a via que vai da região hipotalâmica até a glândula hipófise e também chamada de pituitária, né? Essa via é a via tuberofundibular. Então a participação aqui estaria mais relacionada, né, com a liberação de dopamina, inibindo a produção de prolactina, né, nas mulheres que não estão eh gestantes ou lactantes, tá muito bem.
Então, essas são as vias, as principais vias, né, dopaminérgicas nosso sistema nervoso central. Com relação então à serotonina, quais são as principais vias serotoninérgicas, tá? Os principais centros dos neurônios serotoninérgicos estão localizados na região do núcleo da RAF, tá?
Então, nós temos aqui o núcleo caudal da RAF e o núcleo rostral da RAF. As referências desses núcleos, né, projetam-se para regiões que vão até a região de córtex, para regiões de sistema límbico e também para regiões de ganglios basais do sistema nervoso. Existem também vias serotoninérgicas que se projetam de forma descendente, né, algumas terminando na medula espinal.
Mostro para vocês aqui como a produção, como ocorre a produção da serotonina. A produção da serotonina, ela se dá a partir de um aminoácido que é o triptofano, tá? Esse triptofano ele é captado por um transportador, por um cotransportador, melhor dizendo, né?
Porque é o passo que ele capta o triptofano, ele também capta moléculas de sódio. Esse triptofano, ele vai ser transformado numa outra molécula, que é o cinco hidroxitriptofano. Para isso também existe uma enzima que é a triptofano hidroxilas.
Esse cinco hidróxittofano, ele vai ser convertido em serotanina também por uma outra enzima, tá? pela descarboxilase. E a serotonina, portanto, ela vai ser colocada no interior de vesícolas.
Também existe aqui um transportador, né? Ele coloca a serotonina e ela fica armazenada no interior dessas vesículas. Com a chegada do potencial de ação, essa serotonina, né, se encaminha pra região terminal do neurônio e ela vai ser liberada na fenda sináptica, tá?
A serotonina, portanto, ela vai poder atuar nos seus receptores, que são os receptores serotoninérgicos. A gente tem aí em torno de sete receptores serotoninérgicos localizados aí em neurônios pósinápticos. E ela também pode atuar, né, em autorreceptores no próprio neurônio que a produziu, regulando, portanto, a sua secreção.
Após essa serotonina, né, exercer o seu efeito ali na fenda sináptica, né, se ligando aos seus respectivos eh receptores, ela pode ser recapturada, né? Então ela vai ser recapturada por transportadores que também fazem o cotransporte com o sódio. E ou ela vai pro interior das vesículas ou ela vai ser degradada por algumas enzimas, como por exemplo a mal, também chamada de monoaminoxide.
E com relação às vias noradrenérgicas, né, os principais centros de neurônios noradrenérgicos estão localizados numa região que se chama locosúlios. muito próximo aqui, né, no tronco encefálico, na região mesencefálica, tá? E também o núcleo caudal da RAF também contém neurônios produtores de noradrenalina.
Então, essas vias elas projetam-se também para outras regiões de forma ascendente para córtex frontal, para tálamo, pra região hipotalâmica e outras áreas do sistema límbico também, tá? A noradrenalina também eh pode ser, né, neurônios noradrenérgicos pode podem ativar aqui regiões localizadas, como por exemplo, no cerebelo, tá? E também podem se projetar do núcleo caudal da RAF em direção à medula espinal.
Como que a molécula, né, de noradrenalina, ela é produzida? Ela é produzida também a partir de um aminoácido, que é a tirosina. Esse aminoácido também vai ser convertido em uma outra substância por uma enzima que é a tirosina hidroxilase, tá?
E aí a gente vai ter a produção da helidopa. A heldopa também vai ser convertida por uma outra enzima e vai se tornar eh e vai formar dopamina, tá? A dopamina, por sua vez, também vai ser convertida, através de uma outra enzima na noradrenalina.
E aí a noradrenalina, ela vai ser, né, liberada pelo neurônio. Ou se a gente tiver pensando na noradrenalina que é produzida na medula da glândula adrenal, ela também vai ser convertida por uma outra enzima que é a PNMT, produzindo, portanto, a adrenalina. a noradrenalina, né, ela também vai ser, né, assim que ela for liberada na fenda sináptica, ela vai agir, né, nos seus respectivos receptores.
No neurônio póssináptico. Também existe um receptor, um autoreceptor, que a gente vai abordar um pouco na aula de hoje, mas depois que ela exercer o seu efeito, ela também vai ser degradada, né? Então, ela é recapturada pela pelo neurônio que a produziu.
E no interior do neurônio também existem enzimas que fazem essa degradação, né? enzimas essas que são a mal, a monoaminooxidase e a contecoletil transferase. Então essas enzimas, né, são responsáveis aí por degradar essa molécula de noradrenalina, né, transformando ela em aminoácidos, né, e em metabólitos, perdão, em metabólitos inativos que serão posteriormente excretados, principalmente através do do sistema renal.
Então, os rins é o principal escretor dos metabólitos dela. Ainda falando sobre essas hipóteses neurobiológicas, né, comentei que o estés oxidativo pode ser uma delas, né? Então, a literatura mostra que acúmulo de espécies reativas de oxigênio pode levar danos, né, eh, celulares importantes, né, danos à membrana plasmática, né, a lipídios, proteínas localizadas nessa membrana do neurônio, principalmente, inclusive danos ao DNA.
Além disso, a disfunção mitocondrial também é mencionada, né, a hipótese de que esses pacientes com depressão tenham aí uma redução na produção de ATP eh pela mitocôndria. Isso traria alguns impactos, principalmente, né, na viabilidade celular e na sinalização neuronal. Hipóteses genéticas, né?
Então, também encontram-se alguns polimorfismos em genes específicos, principalmente os relacionados com a serotonina. E esses esses polimorfismos podem ter aí uma característica de herdabilidade, né? Estima-se que em torno de 30 a 40% dos pacientes possam ter herdado esses polismorfismos.
Além disso, a epigenética. Então, a epigenética podendo trazer modificações na expressão gênica, né, por alterações de fatores ambientais, como por exemplo, estress, traumas, tá? E essas alterações, nós podemos citar, dentre elas, metilações do DNA e modificações de estonas, que são proteínas que acabam regulando a expressão gênica celular.
as hipóteses ambientais, como eu comentei, e psicossociais. Então, a literatura mostra que o estress crônico teria aí eh um impacto direto na gênese da depressão, né, alterando todo o processo de de neuroplasticidade, né, e de gênese, neurogênese em algumas regiões encefálicas e eventos traumáticos, como, por exemplo, abuso, perdas ou o próprio isolamento social. Bom, então com essa aula nós conseguimos entender um pouco que a depressão, né, ela é aí um transtorno multifatorial que apresenta alterações em alguns neurotransmissores, principalmente déficit nas aminas biogênicas, mas que esses pacientes também podem apresentar alterações relacionadas com a neuroplasticidade, processos inflamatórios e a regulação neuroendócrina, não devendo descartar o que os fatores genéticos, os fatores epigenéticos, os fatores ambientais que interagem para modular esses mecanismos.
Portanto, a compreensão da fisiopatologia da depressão, ela é essencial pro desenvolvimento de novas abordagens terapeuticas, eh, farmacológicas, principalmente. Essas foram as referências utilizadas para a elaboração da aula de hoje. Muito obrigada.
