6 - Homeostasis y tolerancia

Buenos días chicas y chicos hoy vamos a ver el seminario número 6 en el que vamos a estar charlando sobre los mecanismos que se ponen en marcha para mantener la homeostasis de la respuesta inmune innata y adaptativa ya sea antimicrobiana y anti tumoral en la segunda parte de la clase vamos a hacer salando sobre la tolerancia hacia antígenos propios esto quiere decir como nuestro sistema inmune aprende a Reconocer nuestros oxígenos propios y diferenciarlos de los extraños y en aquellos casos en donde hay rupturas de estos mecanismos o alteraciones en lo mismo que se va justamente

a fenómenos de autoinmunidad este seminario es muy particular porque justamente permite integrar todos los familiares y los anteriores de tal forma que este vamos a tener una visión integrada totalmente de la respuesta entonces vamos a comenzar a charlar Sobre la amistad xii de la respuesta inmune innata antimicrobiana y nos vamos a enfocar en la regulación del sistema del complemento de los neutrófilos y de los macrófagos con respecto al sistema de complemento recuerden que se trata de un conjunto de proteínas séricas que se activan en forma de cascada y esto hace atrás degeneres toda una serie

de mediadores que van a contribuir con ante la respuesta inflamatoria y no solamente Eso sino que es una cascada amplificadora entonces es por esto que diversos mecanismos van a controlar la activación del sistema de complemento y de esta forma además impiden la activación sobre las células de los creadores de esta forma es podría estar el sistema de complemento reconociendo en lo que sería una célula propia de una célula extraña un punto clave que debemos entender en cuanto a la regulación del sistema del Complemento es cómo se activa en forma de cascada es evitar que se

active desde el primer componente o bien regular puntos claves que están involucrados en la generación de mediadores inflamatorios entonces cuáles serían esos puntos claves y la c3 convertasa sea de la vía clásica o de la vía alterna entonces en esta diapositiva estamos viendo un conjunto de mediadores solubles que están relacionados con la Inhibición del sistema de complemento el primer componente s1 y vividor y como su nombre lo indica inhibe la activación de ese 1 básicamente como muestra el dibujo en el panel derecho lo que hace es y sucias hace 1 rac1 spc1 de tal forma

que queda en mi vida la capacidad de ese 1 q de escindir a c4 y hacedor otro factor es el factor de unión hace cuatro también llamados de cuatro bp que nuevamente como su nombre lo indica un Hace cuatro b de tal forma que bloquea la formación de la c3 convertasa de la vía clásica y otro punto interesante es que actúa como único factor para que pueda posteriormente actuar el factor y subraya el factor y porque vamos a volver sobre este factor en un ratito otro factor soluble que participa es el factor h este factor

tiene la capacidad de unirse a la superficie del hospedador en realidad se une a altos contenidos y Ácidos siálicos y en general las células de mamíferos contienen altos residuos de ácido oceánicos por lo tanto sería una forma de poder distinguir entre células propias y microorganismos una vez que se une lo que hace es evita al se une hace 13 de tal forma que evita la formación de la c3 convertasa de la vía alterna y nuevamente este factor h también puede actuar como un factor para que posteriormente actúe el Factor aquí tenemos entonces al factor y

que es el siguiente que sigue la lista en dónde va a incidir hace 3 de ese 4 vez en particular en el caso de este 3 de dijimos que es necesitaba como co factor al factor h si ustedes prestan atención en el panel derecho tienen un esquema un dibujo donde se observa el factor h que está unido hace tres veces y esto permite que se une al factor y de tal forma que el Simple hace 3d en otro subproducto con este menor actividad en de la misma forma actuaría hace 4 bp este que actúa como

factor en el caso de este 4 y además hay otros cinco factores que se llaman cr1 mst este y msp que lo vamos a ver en la diapositiva siguiente ya que se tratan de mediadores de membranas de reguladores de membranas el último en nuestra lista es el activador de la filo toxinas que lo que hace es escindir residuos de argentina- Terminales desde 30 y de 65 a de tal forma que generan fragmentos con una actividad este muchísimo menor que los originales con respecto a los inhibidores del sistema del complemento ahora vamos a ver aquellos que

están asociados a membranas y en particular tanto cr1 das como mcpu no tienen como características generales de que los tres unen tanto hace tres de hace cuatro veces y en líneas generales lo que hacen es Nivel la formación de la c3 convertasa o aceleran la degradación de la c3 convertasa que ya están ensambladas entonces veamos ahora cada ejemplo en particular r 1 entonces se une hacia 3ds 4 e inhibe la formación de la c3 convertasa de ambas vías tanto de la clásica como la de alterna y además éste lo que hace es actuar como único

factor que está en forma que permite que el factor y pueden activar hace 3 de s El factor edad también llamado factor acelerador de degradación lo que hace es se une también hace 3ds 4 ve el nivel de interacción tanto con c4 ve y con de 2 y del cc 13 con el factor de o sea que lo que está impidiendo básicamente es que se ensamblen las c3 convertasa de ambas vías tanto de la vía clásica de la vía alterna y no solamente esto cuando ya están ensambladas también lo que hace es acelerar justamente en

la disociación de las mismas En el panel derecho ustedes tienen esquemas representativos de lo que sienten el otro factor msp también llamado cd46 también según entonces hace tres de iu hace cuatro veces depositados sobre las células propias y lo que hace es que las zonas susceptibles a la inactivación por el factor y es un factor para el factor hay ciertas este síndrome como es el caso del síndrome urémico hemolítico que es causado por la Bacteria escherichia coli o157 es que se ha visto que mutaciones tanto en mspp como también mutaciones en el factor h lo

que lleva es a una desregulación del sistema del complemento y que es lo cual ciertos pacientes sean más susceptibles a este tipo de infección les cuento esto para resaltar justamente la importancia de la regulación del sistema de complemento el último factor se trata de ese 59 y lo que hace es inhibir el ensamblado del Complejo de ataque mítico otro punto de control de la respuesta inmune innata son justamente los neutrófilos estuvimos viendo a lo largo de estos seminarios que los neutrófilos van a ser reclutados masivamente a focos infecciosos y por su potencial destructivo van a

tener que estar eficientemente removidos del tejido inflamado más de 70 mil millones de neutrófilos son liberados normalmente por día desde la médula ósea a la Circulación y justamente los neutrófilos expresan una notable potencial microbicidas en una articulación por ejemplo el líquido sinovial de una articulación inflamada puede llegar hasta tener 100 millones de neutrófilos por mililitro por lo tanto dado el potencial microbicida que presentan se van a tener una capacidad también de la selección artes y/o propios esto generaría un daño colateral y ahí la importancia en el Control de los mismos un punto crucial del control

de la respuesta inflamatoria es que los neutrófilos van a poner por agosto la potosina es una forma de muerte celular con características muy particulares donde el primer paso y la membrana citoplasma sica permanece intacta por lo que el contenido celular no es liberado al medio esto hace que justamente los dan permanezcan dentro de estos cuerpos Apostólicos además las células apoptóticas van a ser rápidamente removidas decimos que los macrófagos van a jugar un rol crucial en la remoción una islita de lo mismo y por último que es una muerte tipo de muerte celular genéticamente es un

programa muy flexible esto hace que por ejemplo el neutrófilos tenga un rango de muerte aproximadamente entre 12 y 48 horas en esta En micro fotografías lo que estamos viendo son neutrófilos que fueron marcados con naranja de harina es un colorante selectivo de ácidos nucleicos y que estamos bien nos permite ver los núcleos y además es una marcación con bromuro decidió que es un agente intercalan té y nos plantea variabilidad entonces estamos viendo como en el 1er en el primer panel estamos viendo a los otros y los diables por sus núcleos poli Lobulados y miren como

entran en ha producido desde forma prácticamente una bola el brillante brillante correspondiente a la condensación de nuestros en una última microfotografía lo que estamos viendo es una sobras agua física de mira dónde está fagocitando los cuerpos apoptóticos que se están viendo en azul por lo tanto los macrófagos van a ser los responsables de realizar la Depuración el clarence de los cuerpos apoptóticos es como si fueran los grandes basureros del sistema inmune van a pago citar entonces estos cuerpos apoptóticos actualmente está caracterizada este como como es ese portal de fagocitosis que moléculas participan como se forma

este sitio en particular para la fagocitosis de los cuerpos apostólicos y esto es una señal para que a su vez el macrófago quede en activado en un perfil antiinflamatorio y Eso va a hacer que el macrófago quede produciendo citoquinas antiinflamatorias en particular interleucina 17 entonces los macrófagos no siempre van a quedar activados en un perfil inflamatorio sino que al final de la respuesta inflamatoria cuando justamente los neutrófilos están muriendo por apoptosis ahí eso va a ser la señal para que el macrófago quede en un perfil antiinflamatorios así que acá tenemos una doble estrategia por un

lado en la Remoción de los cuerpos apoptóticos bien y por de segundo lugar eso constituye una señal para que quede activado en un perfil alternativo vale la pena también aclarar que hay otras células de siste que no son de sistema inmune que también pueden hacer fagocitó como fibroblastos células musculares células troppo blas ticas obviamente con una menor eficiencia que lo realiza el macrófagos ya que no son profesionales Aquí entonces estamos viendo una secuencia de remoción de células apoptóticas esta célula apoptótica va a ser reconocida a través de ligando específicos en particular la fosfatidilserina es el

primer el principal ligando que permite el reconocimiento de células apoptóticas por parte de los fagocitos y actualmente se encuentran caracterizadas otras señales así como también los Receptores les decía que forman en realidad un portal de fagocitosis de tal forma que una vez que son fagocitados el macrófago entonces queda activado en un perfil alternativo y se caracteriza por producir interleuquina 1010 un punto importante que hay que entender es que defectos en la fagocitosis de células apoptóticas podría estar asociada justamente a procesos autoinmunes porque sexto bueno se generaría un Proceso de que se llama necrosis secundaria en

donde las células apoptóticas no a no ser removidas finalmente logran liberar de toda forma su contenido al medio extracelular y dentro de ese contenido tenemos seis patrones moleculares asociados al daño y esto hace entonces que se perpetúe el proceso inflamatorio de tal forma que se genera daño éste genera daño particularmente entonces alteraciones en la fagocitosis de los Macrófagos por ejemplo se ha visto en procesos de autoinmunidad y en particular en el caso de lupus eritematoso sistémico hoy en día sabemos claramente que los macrófagos pueden diferenciarse en distintos perfiles y el mismo macrófago a lo largo

del proceso inflamatorio puede cambiar su perfil originalmente se habían llamado los pueden encontrar con el nombre de m1 y m2 haciendo analogía a h1 h2 la realidad Es que hoy en día se ha visto que hay un degradé más amplio en los perfiles de activación nosotros nos vamos a focalizar básicamente en el perfil clásico que es el que estuvimos viendo asociado respuestas inflamatorias cuando se activan en presencia de fans y por citoquinas inflamatorias con su acción antimicrobiana luego vimos recientemente el perfil alternativo también llamado m2 el cual los agentes inductores se sinta loquín a 4

interleuquina 3 central o kim A 10 por señales se inducen por células apoptóticas el min dos células tumorales prostaglandina e2 y glucocorticoides y sea su acción se asocia a la producción de intel o kim a 16 por último hay un patrón que se llama reparador tisular que esté involucrado justamente en el proceso de cicatrización donde los agentes inductores de cinta lotina 4 interleucina 3 se intaló kim a 10 también por células apoptóticas en mis dos células tumorales prostaglandina e2 glucocorticoides y además de producir interlock inah 16 de éstas producen componentes de la matriz extracelular este

es un perfil este que se ha estudiado bastante en el último tiempo ya que el proceso de cicatrización en sí mismo comienza ni más ni menos como una respuesta inflamatoria luego tiene una fase de proliferación y la última que correspondería entonces a la fase de Cicatrización hasta aquí entonces hemos visto puntos de control de homeostasis de la reposición innata la regulación del sistema del complemento la remoción de cuerpos apoptóticos que derivan justamente de neutrófilos y por último la activación de los macrófagos en distintos perfiles en particular en el perfil alternativo luego de la fagocitosis de

cuerpos apostólicos ahora vamos a pasar a los Puntos de control de homeostasis de la respuesta inmune adaptativa y nos vamos a estar focalizando en la presencia de receptores inhibitorios de células t regulatorias y desde células dendríticas tolerogénicas a modo de repaso veamos cómo van a activarse los linfocitos que vírgenes o nadies en este ejemplo lo que tenemos es una injuria a nivel de piel donde justamente una bacteria de tipo extracelular accede a la dermis donde Así se va a encontrar con las células dendríticas inmaduras estas son las células de langerhans estas células entonces van a

activarse en respuesta a los fans las respuestas citoquinas inflamatorias va a disminuir la expresión de el cadherina que las sostienes fuertemente a la dermis y va a comenzar a migrar hacia el ganglio linfático regional ya dijimos entonces que las células dendríticas justamente constituyen el nexo es la Respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa durante este proceso de migración hacia el ganglio linfático las células dendríticas maduran y justamente durante ese proceso sufren una serie de cambios tanto a nivel genotípico como funciona durante este proceso entonces aumenta la expresión de moléculas en el complejo mayor de

histocompatibilidad aumenta la expresión de este cr7 cuyos Ligando se encuentran expresados en la zona para codificar el ganglio y aumenta la capacidad así de presentable a las células tennant de esta forma esta célula dendrítica que originalmente era una célula muy buena procesadora ahora se va a convertir en una célula muy buena presentadora de antígenos esta célula dendrítica va a ingresar en el vía linfática en la zona para cortical del ganglio donde allí va a encontrarse con los linfocitos que utilicemos allí Los linfocitos ser vírgenes habían entrado a través de las h de las médulas endotelio

alto ya que presentan cr7 hice de 62 y les iban a buscar a chequear su antígeno específico sobre las células dendríticas aquí en el gran guionista tico regional los linfocitos t para activarse van a necesitar dos señales la primera viene dada por el reconocimiento antigénico y esto consiste en que su pcr va a reconocer específicamente la molécula de Histocompatibilidad es junto con el partido anti técnico específico la segunda señal para continuar su activación viene dada por el reconocimiento de las moléculas por simulator ya el impositor se expresa en forma constitutiva cd28 y va a reconocer

en la célula dendrítica madura las moléculas que estimula torias ce de 80 y c de 86 a partir de allí entonces este linfocito se va a sufrir lo que se llama expansión clonal donde justamente una Célula madre va a dar lugar a células hijas exactamente con la misma especificidad este proceso de expansión clonal es realmente un proceso muy potente para que tengan una idea en números una célula tena y es capaz de entre 5 y 8 días de producir una progenie aproximadamente de 10 mil células hijas o sea que estamos hablando realmente de un proceso

muy especializado y muy potente Al activarse entonces los linfocitos se van a expresar moléculas que van a ser capaces de controlar de modular esta expansión clonar por un lado se van a diferenciar las células efectoras con los distintos perfiles efectores con citoquinas características asociadas pero por otra parte también van a expresar moléculas que van a controlar esta expansión clonar si prestan atención a ese a esta tabla vamos a ver el ejemplo De tres moléculas que están inducidas después de la activación ellas son se pelean 4 pd1 y facilitando todas ellas van a generar una señal

inhibitoria de hecho en particular en el caso de las ligando va a inducir la apoptosis de estos linfocitos se activa 2 entonces veamos el gráfico se pelean 4 los ligandos 11 de 86 86 y va a ser inducida luego de la activación pd1 los digan publicando este de l 1 y justamente también va a ser inducida Después de la activación al igual que pase l la diferencia hasta que en el caso de esa se le va a inducir apoptosis veamos en particular como es el control a través de ett lea 4 el pósito te dijimos

que luego de recibir la señal 1 a través de su tierra y del reconocimiento al precio específico necesita además de la interacción de la segunda señal dada a través de las moléculas que estimula torias entonces Esta segunda señal a su vez también conduce la expresión de scl a 4 entre 24 horas y 48 horas post activación cecilia 4 lo que va a hacer es suprimir la activación de los linfocitos t a través de dos mecanismos por un lado se tenía cuatro tienen mayor afinidad por las moléculas que estimula torias y es por eso que desplaza

a cd28 privando entonces a la célula t de la señal estimula torio y por el otro lado se tele a 4 también traduce una señal Inhibitoria hacia linfocito 3 por supuesto se han visto que mutaciones entonces el ctl a4 se lleva a manifestaciones de autoinmunidad ya que constituye uno de los principales puntos de control de freno de la respuesta de linfocitos otro punto de control de freno de la respuesta se esté de uno esta molécula se expresa entonces en la superficie de los linfocitos t y cuando interacciona con su ligando que puede Ser el ligando

pdl uno o pdl dos inhibe entonces la señalización a través del tcr también inhibe la señalización porsche de 28 de tal forma que controla la proliferación de iu y además inhibe la producción de citoquinas y afecta la sobrevida de los linfocitos por lo tanto nuevamente mutaciones en pd uno llevaría a manifestaciones de autoinmunidad se ha visto en infecciones crónicas y en cáncer una expresión alta y sostenida de Te deum o en las células t de memoria en particular las células cuando entran en senescencia esto es un proceso de envejecimiento las células dejan de proliferar pero

se mantienen vivas aumentó entonces la expresión de pd 1 entonces si quisiésemos restaurar la funcionalidad representaría la interacción desde 1 pdl 1 una oportunidad terapéutica el bloqueo de esa interacción permitiría vivir entonces ese punto de chequeo Efectivamente los anticuerpos monoclonales actualmente se usan de uso son de uso terapéutico fue revolucionario la introducción de los anticuerpos monoclonales como agentes biológicos para el tratamiento de distintas enfermedades que pueden ser ya sean dirigidos hacia citoquinas por ejemplo o en este caso lo que se está buscando es inhibir los frenos de la respuesta Inmune estamos sacando los frenos de

la respuesta inmune entonces en particular en el caso de pd uno esto constituye una doble estrategia por un lado a nivel de ganglio linfático donde justamente cuando interacciona la célula dendrítica con el linfocito t estaríamos sacando evitando la respuesta inhibitoria de linfocito 3 o sea que está permanentemente encendida la respuesta efectiva y por otra parte también a nivel del Microambiente tumoral porque se ha visto que muchas células tumorales como estrategia de evasión de la respuesta inmune aumentan los ligando del pd 1 o sea aumenta la expresión del pdl 1 entonces a nivel local también estaríamos

evitando que las células te estén en vida les decía que la introducción de los anticuerpos con opcionales para el uso terapéutico realmente fueron revolucionarios la técnica original en Realidad la obtención de anticuerpos monoclonales litros la desarrollos es alisten y köhler que les valió el premio nobel en medicina y a partir de allí éste ha avanzado enormemente en el diseño de nuevos anticuerpos y en la humanización de los mismos para tratamientos terapéuticos en este caso lo que estamos viendo es un trabajo del 2015 donde se utilizó el mismo lumbago él para el tratamiento de melanoma si

ustedes ven en estas Gráficas luego de 18 meses mi volumen aumenta significativamente la sobrevida en comparación con el tratamiento con the car vagina que es un niño terapéutico es más si ven estas fotografías realmente son muy impresionantes como luego de 90 días mejoran notoriamente las lesiones del mismo modo que existe una estrategia para inhibir el freno de linfocito t a través de td 1 también podríamos estar Pensando el bloqueo a través de tele a 4 es una oportunidad terapéutica obviamente que se desarrollaron anticuerpos monoclonales sanz y se tenía cuatro y esto que estamos viendo aquí

es un trabajo del año pasado en 2019 donde se estudió luego de varios meses el tratamiento combinado tanto de mi volume a 2 y de ipilimumab que justamente es el anticuerpo anti 7 l a 4 si ustedes ven en forma combinada la curva el verde aumenta un 52 la Sobrevida de los pacientes más aún la toxicidad asociada o sea los efectos adversos que son más que nada rastro ritó alteraciones gastrointestinales cuando clint o patillas en forma individual es de un 25% y combinada en un 50% realmente este nuevo tipo de terapia ha sido revolucionaria actualmente

lo que hay más evidencia es el melanoma sin embargo ya se están Usando en muchos otros tipos de cáncer hoy solo hablamos de los puntos de chequeo a través de siete lea cuatro y de fe de uno pero sepan que hay otras moléculas inhibitorias que se inducen luego de la activación que actualmente están siendo en estudio de hecho varias de ellas se encuentran en distintas fases clínicas en distintos ensayos clínicos así que con resultados prometedores así que esperé esto avanza rápidamente [Música] actualmente los anticuerpos bloquean test anti se pelean 4 y pd 1 utilizan en

el ano mama metastásico un cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas en cáncer de pulmón de células pequeñas en 'fast y no más de células renales cáncer de cabeza y cuello carcinoma útero del día al carcinoma de colon linfoma confía entre otros usos realmente es estos hallazgos les Valieron el premio nobel en medicina hace muy poquito en el 2018 a james allison ya hongos y han sido revolucionarios en la bibliografía los van a encontrar con el nombre de new checkpoint porque justamente son terapias que quitan el freno entonces en la respuesta t de tal

forma que siempre estén activados otra otra molécula que se induce después de la activación es deslizando de esas habíamos dicho que todas las células de Nuestro organismo expresan paz y en el caso de los linfocitos t los expresan luego de la activación esto hace que ellos mismos puedan entonces suicidarse ya que pueden interaccionar fas consolidando o incluso inducir repito que sería la muerte por apoptosis de otro en un pocito pez pero ese es un punto de control de la respuesta está acá no es que las células que dan mi vida sino que directamente mueren por

apoptosis del mismo modo que Vimos este mecanismo tanto se utilizan tanto las células nk como los depósitos 13-8 citotóxicos alteraciones entonces en el sistema está ligando lleva a una respuesta inmune descontrolada en el hombre este síndrome se esté linfoproliferativos autoinmune y justamente está asociada esplenomegalia linfadenopatía trombocitopenia neutropenia y anillas aquí en esta fotografía lo que ustedes ven es en el caso de ratones que son Deficientes en paz o en ligando de paz y den en el aumento del vaso eso es lo que es esplenomegalia y el aumento notorio del tamaño de los ganglios linfáticos justamente

reflejando la falta de control de la proliferación de linfocitos otro punto de control a nivel de periferia de clones auto reactivos lo constituyen las células t regulatorias los linfocitos t regulatorios básicamente podemos dividirlos son Naturales invisibles recuerden que los naturales serán aquellos que recibían señales particulares en el timo y ya emigraban como células t regulatorias caracterizadas con la expresión de cd4 del factor de transcripción shocks p 3 y de s de 25 que es el receptor de alta afinidad de la interleuquina 2 particularmente de la cadena alfa en cambio las células inducible es las regulatorias

invisibles se inducen en periferias bajo distintas circunstancias Que ahora vamos a hablar de algunas estas células t regulatorias pueden ser las rr 1 que se caracterizan por producir altos niveles de introducción a diez las th3 que se asocian con una producción elevada de beta o incluso las células t regulatorias invisibles que adquieren en periferia la expresión de fox de 3 positivas de hecho actualmente continúa en discusión así tanto las células inducible como las naturales presentan algunos marcadores Característicos ya que ambos son foxx de tres positivas y por el momento todas las otras moléculas que se

han identificado como potenciales marcadores fenotípicos se expresan en ambas poblaciones en el seminario 4 ya vimos las funciones de las células t regulatorias pero recordemos entonces o repasemos los mecanismos de acción es uno de ellos es a través de la interacción de siete a cuatro con las moléculas de 81-86 Expresado en la célula dendrítica esta interacción hace e induce en la sola dendrítica una disminución en cee de 87-86 induce la expresión de indo ido significando la mina 232 y senasa es una enzima que cataliza el triptófano un aminoácido esencial y no solamente eso sino que

durante la degradación del triptófano se generan intermediarios que son tóxicos para la proliferación de los linfocitos 3 y por otra parte esta interacción de Ctl a 42 11 886 también lleva a la post 11 de la célula dendrítica de tal forma que estaría frenando y el inicio la activación de linfocitos que dirigen otro mecanismo es a través de la producción de gran cima que induce apoptosis en la célula dendrítica nuevamente se estaría frenando el inicio de la respuesta adaptativa por otra parte como las células t regulatorias expresan sé de 25 que recordemos que ese 25

en la cadena alfa Del receptor de alta afinidad de interleuquina 2 consumen instalo finados de hecho esto fue uno de los principales problemas porque se retrasó su identificación in vitro porque justamente in vitro se morían por la ausencia de intel dominados entonces al consumir la interleuquina 2 lo que hace justamente es inhibir la diferenciación la proliferación de linfocitos t sectores Y el último mecanismo tiene que ver con la producción de citoquinas historias en particular las citoquinas características inhibitorias son fijas de eta interleukin avilés de hecho la relevancia de las células t regulatorias se observa en

pacientes que tienen mutado foxx p 3 que es el marcador de estas células regulatorias donde se ve un cuadro fatal caracterizado por la poli doctrina o Patilla enfermedades inflamatorias intestinales también modifica diabetes fid o litis esplenomegalia linfadenopatía tormentas citoquinas obviamente una desregulación a múltiples niveles de la reporte [Música] además una característica esencial de las células regulatorias es que inducen una supresión antígeno específica y una supresión by tangas qué quiere decir esto para ejercer su efecto supresor las Células t regulatorias deben ser activadas a través de su ccr en forma específica pero sin embargo una vez

que fueron activadas el efecto supresor puede ejercerse sobre células efectoras con otras especificidades distintas y esto es lo que vemos en el diagrama donde tenemos una célula t regulatoria que es específica para el partido a que puede inhibir a un linfocito de sector que sea específico para el partido así como también a un linfocito t efector Que sea específico para el partido d nuevamente que una vez que se inducen pueden ejercer su función sobre t efectoras con otras especificidades otro punto de control de la respuesta y muy adaptativa viene dado por las células dendríticas tolerogénicas

nosotros hemos visto que las células dendríticas constituyen en las convencionales o mieloide constituyen un link esencial entre la respuesta inmune innata y adaptativa pero en ciertas Situaciones adquieren un fenotipo particular de tal forma que participan en la tolerancia neurológica aquí estamos viendo marcadores característicos fenotípicos relacionados con las células dendríticas tolerogénicas en azul estamos viendo aquellas moléculas que se dan regula su expresión ósea que disminuye su expresión como es el caso de las moléculas que estimula torias el 80 s 86 de 40 y de esta forma entonces es capaz De inducir energía en células es por

otra parte disminuye la expresión de las clásicas citoquinas inflamatorias como por ejemplo el tms alfa de introduce finas 6 internacionales por otra parte atribuya o aumenta la expresión de los marcadores que están indicados en el pan en rojo esto quiere decir aumenta la expresión por ejemplo de pdl 1 / dl 2 de esta forma puede medir la respuesta efecto ahora te puede inducir apoptosis A saber el ligando de paz y más aún puede inducir células t regulatorias a través de la producción como por ejemplo deshiciese está intentando que nadie cómo se generan entonces estas células

dendríticas tolerogénicas se ha visto en vivo que en algunas situaciones las células inmaduras pueden capturar y procesar antígenos propios y migrar hacia los ganglios linfáticos regionales pero llegan con un fenotipo Particular llegan justamente con bajos niveles de moléculas pues estimula torias es más con un aumento en la producción de intel o finalicen y cerveza y de esta forma se podrían inducir linfocitos t regulatorios que contribuirían a la unión nazis allí a la tolerancia periférica aquí estamos viendo cuatro grupos distintos de compuestos que pueden inducir sobras soler o génicas les decía uno de ellos es las

citoquinas a través Por ejemplo de entrando con a 10 de cerveza en clp angela lim poco cecina de estroma químico también por agentes químicos por distintos tipos de drogas por moléculas orgánicas como es el caso de la vitamina d3 del ebit que es el partido más intestinal actual el más activo y de la producción de inmunoglobulina intravenosa e incluso por otro factor la realidad es un abanico bastante Importante que puede inducir estas células tolerogénicas que realmente son muy relevantes ya les decía no solamente en inducción de células t regulatorias sino también en controlar la respuesta

efector a test hasta aquí entonces hemos visto puntos de control de la res por simone nace de la respuesta inmune adaptativa que lleva justamente a lo mío fácil de la respuesta inmune o sea como luego de determinado proceso por ejemplo Infeccioso el sistema inmune vuelve a su estado ahora en esta segunda parte de la clase vamos a enfocarnos de los mecanismos de tolerancia central hacia antígenos propios básicamente como nuestras células en nuestros expósito se aprenden los linfocitos de aprenden a reducir y los antígenos propios de los extremos entonces estos mecanismos de inducción de tolerancia ocurren

a nivel central esto me estoy refiriendo en los órganos Primarios centrales en médula ósea y en timo y a nivel de feliz seria en caso de que falle el reconocimiento estos antígenos propios obviamente tendríamos procesos de autoinmunidad ya que habría una ruptura en estos mecanismos tolerogénicas [Música] para entender entonces los mecanismos de tolerancia central en el caso de los linfocitos t tenemos que entender que en el transcurso de la ontogenia t en él se Generan los centenares de millones de clones de diferentes y esto es lo que se conoce como repertorio t y representa la

gran diversidad siempre repasemos entonces lo que vimos en el seminario 4 y es que los simoncitos los maduros en particular los dobles negativos tanto para hacer de 4 como para hacer de 8 presentan su adn en la configuración germinal esto quiere decir que sus genes aún no están arreglados Estos genes cuentan con familias de segmento génicos los cuales entonces se van a reordenar a través de un proceso este secuencial los primeros que comienzan son los de arreglos en la cadena beta y en forma simultánea sigue la cadena gamma en general como la mayoría de los

mosquitos se arreglan exitosamente en la cadena abc es por eso que la mayoría van a presentar un tcr que sea alfa beta y en mucha menor proporción lo que son la Madera entonces en un primer momento se lo arregla la cadena beta esto significa que un segmento d se ubica con un segmento junta se reordenan estos son un proceso enviado por secuencias de recombinación específicas en donde participan también en un complejo de recombinación tras uno y real dos migajas que van a hacer el corte y en el palmer a nivel este adn comprendido en el

medio se pierde O sea que no hay marcha atrás de la posibilidad de otros reales y el otro punto interesante es que era un dios justamente este complejo está encendido durante la la ontogenia durante la maduración de los depósitos una vez entonces están reglados los segmentos de el segmento j se van a ubicar van a poner un nuevo arreglo para ubicarse con un segmento d y ahora sí con su porción constante este tiene arreglado lo que se denomina lo Del proceso de recombinación somáticas va a transcribir sería traducirse a nivel proteico ahí va a asociarse

con una cadena alfa sustituta y constituye lo que se llama un pre test 1er ese precio cr se expresa en la superficie celular va a sufrir unas rondas unos ciclos de proliferación es un poquito y luego va a comenzar con los reinos de la cadena alta en el caso de la cadena que también está codificada por familias de segmento génicos pero Solamente por dos familias las de va a ocurrir nuevamente una recombinación somática y ahora sí str queda expresando la cadena alfa y la cadena abc en este estadio entonces se induce también la expresión de

cd4 y cd8 y es lo que se denomina como un estadio doble positivo este proceso de recombinación y de aprendizaje que van a sufrir los pósitos te va a ocurrir aquí en el timón Encima es un órgano que se encuentra entonces por debajo del corazón en el hombre este es un esquema de su estructura básica es muy útil ovulado y aquí vemos que un lóbulo contiene básicamente una corteza una zona pórtico medular y una zona medular los signos hitos entonces más inmaduros se van a ubicar en la corteza y a partir de allí van a

sufrir un proceso de diferenciación y no solamente eso sino que también van a ir Migrando hacia la media durante este proceso vamos a ver qué se va aa encontrar con células del epitelio químico cortical en concederán el escritorio químico medular que también van a participar en los procesos que se denominan selección positiva y selección y garcía respectivamente entonces seremos más en detalle los distintos pasos que van a ocurrir habíamos dicho que en el estadios doble negativo estos signos y tos son muy Maduros presentan una alta tasa de proliferación celular y comenzaban los arreglos en las

cadenas beta en pretesa en la cadena luego la cadena veces arreglada se asociaba con la cadena la sustituta constituyendo diferentes entonces así las células realizaban les decía unos ciclos de replicación y luego comenzaba y otras reglas de la cadena alfa y ahí se inducía a la expresión de cd4 y cd8 por eso pasaban a denominarse vimos que Todo doble positivos ahora sí una que tiene arreglado la cadena alfa estos mosquitos entonces esos signos y cosas tienen constituyó su tercer aporte y así van a sufrir los procesos que están relacionados juntamente con el aprendizaje la tolerancia

central que consiste en lo que se llama la selección positiva y la selección negativa para eso lo que se requiere es un íntimo contacto entre los tcr de los signos y Tos y los complejos percibidos mhs propios expresados por las células epiteliales macrófagos células dendríticas que están presentes en íntima los timos y tos entonces mucha usted se reunió logran interaccionar con la mhs del individuo van a terminar muriendo por apóstol ahora bien aquellos timocitos capaces de interactuar con la mhs del vídeo van a recibir señales a través de su cierre Que dependiendo de su intensidad

podrán llevarlos a distintos destinos opuestos o pueden sobrevivir y diferenciarse o pueden morir por apoyo la selección positiva justamente nos va a asegurar que continúen mandando a aquellos niños hitos que son capaces de interaccionar en forma apropiada con las señas que se delimite la selección positiva va a ser clave en la determinación de las células doble positivas a simple positiva vamos a ver Por qué finalmente no todas las células seleccionadas positivamente van a alcanzar la madurez ya que algunas van a morir más tarde como consecuencia de la selección negativa durante este proceso mueren por apoptosis

los depósitos que reciben señales muy intensas a través de su pcr tengan en cuenta que esta señal mismo intensa podría ser representado un clon auto reactivo y es por eso que esta señal se interpreta como una apropiada y La célula muere por apoptosis ésta se esté 55 entonces este clon sería considerado peligroso entonces los timos hitos que van a superar estos mecanismos de inducción de tolerancia central van a emigrar del timo como sobras de maduras simples positivas y auto resistas simples positivas porque quedaron diferenciadas en linfocitos t cd4 y cd8 autos estrictas porque aprendieron a

reconocer el complejo mayor de histocompatibilidad propios y También van a ser tolerantes justamente porque aprendieron a reconocer sentidos propios de extraño entonces estos mosquitos dobles positivos arreglaron deben aprender por un lado a reconocer las furias del nh ese propio y por el otro lado también pero definir partidos propios de péptidos extraños tengo dos dobles positivos se ubican en la zona corticales y así entonces el Estéreo típico por su calle juega un rol central porque justamente va a presentar un gran abanico de péptidos tanto en moléculas de clase 1 como en moléculas de clase 2 cuentan

con los mecanismos particulares como por ejemplo cuentan con la expresión del 5 proceso más que permite presentar un gran número de séptimos en moléculas de clase 1 lo mismo vale para el cargado de las moléculas de clase 2 expresan una asesina especial que se llama esta Piscina l que permite entonces presentar mayor diversidad de especies en moléculas de clase 2 entonces estos en pocitos de doble positivo van a reconocer sobre todas del epitelio químico las moléculas de complejo mayor de histocompatibilidad ahora bien un punto importante es que durante todo este reordenamiento se generó una gran

diversidad algunos de ellos directamente no van a poder reconocer Las moléculas de histocompatibilidad y las de clase 1 a medias de clase 2 y es por eso que la mayoría el 96 por ciento de estos tipos van a morir y apostó este tipo de muerte se llama por abandono porque directamente no residen señales sobre vida a través de citas y justamente son la mayoría entonces de los pósitos de los cincos hitos el doble positivo para morir por abandono los que van a sobrevivir son aquellos que van a reconocer entonces Las moléculas listo con pastillas propias

y este proceso es lo que se denomina selección positiva y ocurre lo más aceptado es que ocurre en la zona en cortical del tema además durante la selección positiva lo que ocurre es que también se van a convertir en simple van a quedar como en cuatro o como se ve mucho para esto hay dos modelos el modelo estocástico y el modelo instructivo en particular el modelo instructivo lo que propone es que Si reconoció la molécula visto con facilidad desde hace uno entonces va a quedar expresándose de 8 deja de expresarse de 4 si reconoce esta

acción antes con moléculas de clase 2 entonces y expresando el cd4 y en esta expresión ahora bien todos aquellos signos cincos que sobrevivieron a la selección positiva van a pasar por una nueva selección que se llama selección negativa aquí entonces van a morir Nuevamente por apoptosis los depósitos que reciben señales muy intensas a través de sus de cr luego de interaccionar con las moléculas mhs en con un partido propio ya que sería considerada como peligrosa esta célula entonces el perdón esta señal se interpreta como en peligrosa que ella que podría reconocer con alta intensidad este

estas propias entonces podría escapar la periferia un potencial clon autor del Estudio el equipo de selección la selección negativa está a cargo por las células del epitelio existen tengo mi lugar y también por células dendríticas que se encuentran en la médula encargadas entonces de presentar también percibidos ahora bien hoy les estoy diciendo que lo que determina entonces el destino de un pino sito es la señal que reciben sus a través de sus heces por esta señal puede ser una señal tanto de muerte como de Sobrevida cómo se puede explicar esto bueno y aquí lo que

tenemos es el modelo de ramírez que permite justamente entender la intensidad de la señal que está recibiendo a través de su persona la avidez va a depender de dos factores uno de la afinidad del receptor y otro de la densidad de molécula sociedad el número de moléculas en una primera situación en donde este fino citó por ejemplo y ni siquiera reconoce las moléculas Histocompatibilidad propia entonces directamente la interacción es nula no hay señal a través de él y esto es lo que ocurre en la muerte por abandono cuando decimos que mueren el 96% menos un

200 sigamos en el otro extremo cuando hay una gran afinidad por el receptor y además expresado en una cadencia de moléculas en positivo cito lo que ocurre entonces que la señal que va a recibir a través de su ccr va a ser de muy alta Ambiente y esto es lo que es el tipo de muerte que se genera por la selección de ghana porque porque este señor un clon potencialmente auto reactivo quienes van a sobrevivir bueno a aquellos que en la selección positiva recibieron señales de baja intensidad que fueron se les perdón que fueron seleccionados

positivamente y pero recibieron bajas señales de intensidad a través de eso les decían que a pesar de los mecanismos Que se ponen en el timo en marcha para inducir tolerancia a nivel central hay algunos clones auto reactivos que escapan a periferias y es por ello que también existen caminos de periferia mecanimos la inducción de tolerancia y en ellos los que participan son los mismos hitos de reunión así justamente mentimos también se van a seleccionar las obras regulatorias naturales aquellas que van a ingresar del timo como son las cd4 positivas foxx P3 positivas de 25 si

nosotros vemos este la intensidad que reciben a través de su tcr para ser seleccionadas cosas regulatorias naturales es distintas en la selección positiva reciben señales a través de su ccr pero de una intensidad alta esta intensidad resulta en intermedia entre las necesarias para la selección positiva y la negativa si vemos en el gráfico que está en el panel derecho donde estan graficada las Unidades se reportó activos propios junto en el otro eje el número de depósitos lo que vemos que para la selección positiva se requiere una intensidad tal y en cambio en el caso del

un poquito que regulatorios es mayor está intencionada o sea que resulta intermedia entre la positiva en la anima entonces décimo van a ingresar Células de que van a reconocer es capaz ser capaces de reconocer antígenos por años y por las cuales pasaron por los mecanismos de tolerancia central y me refiero selección positiva y negativa también van a egresar del timo en pocitos de auto reactivos que escaparon a estos mecanismos pero al regresar del timo son las regulatorias naturales estas van a poder entonces inducir tolerancia a nivel de periferia y controlar entonces esos clones de Autores

para resumir entonces los mecanismos que estamos viendo ahora dijimos que los cinco soles positivos iban a sufrir una selección positiva en donde aquellos que recibían señales a través de su que se iban a sobrevivir mientras que la gran mayoría iban a morir por el agua en la selección positiva que ocurría entonces en el epitelio este por las células del epitelio típico con su cal así también se diferenciaban A simple positivas ahora bien todo lo que seleccionaron positivamente no era necesariamente que van a sobrevivir a sobrevivir porque van a pasar por un nuevo proceso que es

la selección negativa y es diferente de lo que se creía anteriormente las células del microambiente químico son capaces de presentar numerosas proteínas incluso aquellas que comúnmente se expresan en otros tejidos vamos a ver en Un ratito a continuación cómo ocurre en este proceso pero gracias a este reconocimiento es que van a emigrar decimos en trocitos que van a ser simples positivos esto quiere decir que van a hacer postre 4 12 de 8 autos estrictos porque aprendieron a reconocer las moléculas histocompatibilidad propias y a su vez auto tolerantes porque justamente tienen capacidad de reconocer propios vertidos

propios espacios ajenos Entonces vamos a tener un poquito de cuatro positivos que van a ingresar cd8 positivos en pocitos t regulatorios para lo cual recibieron una señal intermedia durante el proceso de selección positiva ahora bien hoy les estoy diciendo que es en las células del epitelio técnico y en particular las células del epitelio medular expresan una gran cantidad de festivos propios incluso de proteínas extra químicas como pueden llegar estas Proteínas extra técnicas porque tengamos en cuenta de que es dentro del timo eso es dentro de los lóbulos y a su vez dentro de la médula

resultan bastante difícil el acceso a estos tranquilos entonces veamos qué mecanismos se ponen en marcha justamente por un lado van a acceder a la zona medular de estimó células dendríticas que van a venir cargadas por ejemplo con péptidos propios pero el Gran es la gran característica es que la médula del ejercicio 5 es un gran mosaico de fracciones propias hay antígenos de otros tejidos que tienen expresiones tópica en el timo y así entonces les decía que gracias a este gran abanico de precios es que se va a poder aprender a distinguir lo propio ejemplos van

a ver expresión de proteína es el cch trh proteína básica denomina insulina hormona de crecimiento y centenares de otras proteínas extras Entonces cómo se expresan los antígenos propios en la médula del y esto se debe a una característica y es que las células del epitelio típico medular expresan el factor de transcripción antes que significa auto de un remo lento este factor entonces va a permitir expresar las proteínas propias de otros tejidos en el niño aquí estamos viendo entonces cómo esta célula del epitelio cínico medular expresan signos propios y en caso de que es este Mismo

sitio lo reconozco entonces con alza final va a morir por apoptosis y este es el proceso que vimos de selección megas de eso se desprende que consecuencias entonces a la mutación del gen aire va a llevar a síndromes de tipo autoinmune en el hombre y no para ti a autoinmune con cambiase se desplace a esto térmica también llamada síndrome por endocrino autoinmune que se debe justamente a Mutaciones en el gen entonces por qué se debe esta falla el police doctrina y autoinmune en bueno justamente porque estos antígenos populares no van a ser reconocidos como propios

y de esta forma falla el proceso de selección negativa escapando clones auto recesivos hacia la periferia quienes esos clones luego van a ejercer funciones sobre nuestras propias células dando este un síndrome de auto mundial 300 que estuvimos viendo los mecanismos que se ponen en marcha a miles de tolerancias centrales veamos ahora aquellos mecanismos que se ponen en marcha para el control de la tolerancia periférica para el inducción de tolerancia periférica y en particular el impositores hay otros factores que contribuyen justamente habiendo linfocitos auto reactivos a que no desencadenan respuestas autoinmunes estos mecanismos son los que

tenemos Enumerados en esta diapositiva si ustedes ven hay este tienen números acá tenemos representado cuatro mecanismos que vamos a ir desarrollando en las siguientes fases el primero de ellos tienen que ver con que los linfocitos t vírgenes auto reactivos no encuentran en periferia las condiciones necesarias para el final y esto puede pasar por dos situaciones por la gnr gestión al queso es la ausencia de la segunda señal de la situación o Por la ignorancia personal donde hay una densidad y nadie veamos cada una de ellas un poco más en detalle en el caso de la

energía los depósitos de vírgenes auto reactivos no encuentran empresa ya las condiciones necesarias para estimar esto es ausencia de la señal con simulador ya entonces recordemos que los depósitos se necesitan para activarse la primera señal que viene dada a chávez en reconocimiento de su ccr que va a Reconocer el perfil específico en el contexto emergente de clase 2 junto con las moléculas que estimula torias con eso me refiero a la interacción entre cd28 c 266 ahora bien si no ocurre esta interacción de altos niveles de moléculas pues estimula torias ocurre una se induce un estado

de energía esto quiere decir un estado de no respuesta y posteriormente lleva a las dos son las células dendríticas tolerogénicas vimos también que son capaces de inducir a Energía ellas presentan bajos niveles de moléculas pues se migratorias de 87-86 acceden a los ganglios linfáticos y es de esta forma podrían éstos silenciando el clon este autor del inglés el segundo ejemplo es la ignorancia nacional donde los depósitos de auto reactivos no encuentran en periferia las continuaciones necesarias para activarse y por ejemplo se debe a una densidad inadecuada de complejo de partido Para activarse los linfocitos que

requieren de un umbral de perdidos antigénicos presentados por molecular mhz entonces si no se llega a ese umbral de activación no va a haber activación de los mismos no hay entonces combustión de energía o apoptosis simplemente son muy poquitos t no se activan y este también es un punto importante porque en algunas situaciones puede revertirse esta situación qué quiere decir por Ejemplo que frente a una determinada infección aumente la expresión de moléculas de 'machete' es en busca a la expresión de las mismas y entonces ahí sin podrían activarse potenciales clones auto racimos si volvemos a

nuestra lista de los factores que contribuyen a controlar clones auto recibos en periferia vimos entonces el punto 1 que tenía que ver con que los cincos hitos que no Encuentran en periferia las condiciones necesarias vimos energía es personal vimos ignorancia cional el segundo el segundo punto tiene que ver con que los pósitos auto cativos se activan en periferia pero son individuos y acá ya estuvimos hablando de estos mecanismos en monitorios por ejemplo a través de los puntos de chequeo como a través de receptores y mil historias Como si sería 4 1p de uno u otro

ejemplo que vimos es a través de las obras regulatorias las células regulatorias ya sean las naturales las invisibles o incluso otras regulatorias que son foxx p3 negativas otro ejemplo es la de elección final a través del sistema fácil para llegando que también ya vimos y en último tiene que ver con la presencia de sitios del mundo privilegio en donde justamente no siguen las mismas reglas que cualquier otros pequeños Veamos entonces ahora la tolerancia central y periférica de los impositores así antes que nos pregunten de forma análoga para lo que vimos con la tolerancia central del

depósito el transcurso de la ontogenia de que ocurre en médula ósea se van a generar centenares de millones de planes de diferentes y es por eso que también van a sentir un proceso de selección tanto en médula ósea como en vaso recordemos entonces que los genes Cadenas pesadas y en las arenas liviana en los depósitos provee se encuentran en su costo configuración germinal también en forma análoga lo que vimos para nutrir están están constituidos por familias de segmentos génicos las cuales van a reordenarse para generar entonces la expresión del los primeros de riglos comienzan en

la cadena pesada en este estadio que en realidad se llama Estadio probe comienzan primero y los arreglos en la cadena de justa donde nuevamente participa en las recomendadas a 1 tras 2 y además las ligas estás en particular las ligas al 4 además recuerden que este proceso sea guiado también por secuencias de señales de reconocimiento y además que estos cortes y empalmes a nivel de la línea no son precisos eso hace por ejemplo que se abre empleo tiro en el nucleótido p por ejemplo por la tdt o la terminada Transgenes terminal y esto por lo

tanto aumenta aún más la s entonces una vez que se alojen el pj este primer de arreglo luego se van y un nuevo real regla nivel d venía ahí van a arreglar con gente de tal forma que la zona variable entonces la cadena pesada se queda real va a haber entonces un arroz esta sesión el place in alternativo y esta proteína va a expresarse en membrana la cadena Pesada re arreglada junto con una cadena que se llama alfa entonces el complejo d frío bcr con la expresión de crianza entrevista entonces en la superficie de los

depósitos breves así también sufrimos unos ciclos de replicación y luego entonces van a comenzar los reglas en la cadena en el caso de las cadenas livianas están y la configuración germinal Incluye dos familias del segmento génicos de los jotas que luego de arreglar t de sufrir el proceso de recombinación somática también entonces va a ocurrir la transcripción y la traducción y finalmente va a quedar ensamblado el perdón en tres veces estos clones ahora si van a sufrir un proceso de selección negativa ya sea en la propia médula ósea e incluso en el vaso Aquí entonces

tenemos en el resumido el desarrollo y la maduración de los hitos de hicimos que los pósitos deban a los precursores en médula ósea van a estar en el último contacto con el estroma de médula ósea ya que ahí brindan cuentan con señales especiales como por ejemplo la gente alucina 7 tenemos el factor 10 que se les toman será el factor justamente para la maduración de estos dos hitos entonces En este momento es que va a 100 médula ósea a sufrir los de arreglos cr y se va a generar el gran repertorio del pósito esto significa

la gran diversidad de ahora bien van a pasar el siguiente panel lo que estamos viendo que van a sufrir un proceso de selección negativa esto quiere decir que van a poder reconocer antes que los propios en y aquí pueden surgir distintas instancias en una ausencia de señal a Través del deber entonces es el impositor configura continúa su maduración como el expositor maduro y va a pasar entonces a va a pasar al vaso donde nuevamente va a sufrir otro proceso d negativas ahí va a pasar por dos procesos en los estadios que se llama bcr uno

que significa detrás uno en el que si en la zona franca del vaso y luego por better Transicional de tipo 2 que va a ocurrir en los folículos sistémicos el punto está en que normalmente va a ser sometido a un proceso de selección y negación o sea que va a recibir señales a través de su ser y firme en una o sea recibe un entrecruzamiento extensivo si por ejemplo por antígeno particulado entonces ahí tiene la chance de editar su bcr esto quiere decir que Esta es una instancia de los depósitos que no cuentan y se

debe a que estos pósitos de inmaduros aún tienen activado el sistema de rac1 las dos y entonces pueden tener una chance de visión de su bcr si esto ocurre exitoso entonces continúa en la maduración de lo contrario en el mercado enérgico y en otra situación es cuando hay un entrecruzamiento leve por ejemplo a través de antígenos Solubles donde en este caso queda en un estado de energía irreversible ya lo largo va a terminar muriendo en feliz entonces finalmente y luego de aquellos en pocitos ve que maduraron tanto en su acción selección negativa en su médula

ósea y en el vaso van a migrar a ser serias como ahora sí expositores maduros donde justamente van a quedar en circulación y patrullar entonces en los ganglios linfáticos también en caso de que encuentre su antígeno Específico va a necesitar la segunda señal de activación que viene dada justamente por la colaboración tb y es lo que vimos en todo el seminario 5 a partir de entonces la colaboración tb van a diferenciarte finalmente van a seguir y formarse el centro germinal por supuesto van a sufrir todos los procesos que vimos en el seminario 5 de maduración

y lo que se van a generar van a hacer según las plasmáticas Productoras de anticuerpos las cuales pueden migrar a ningún lado o sea nuevamente para mantener la producción de anticuerpos y células plasmáticas de larga vida y también se van a generar células de a pesar entonces de estos mecanismos de control y son mecanismos de tolerancia a nivel central y a niveles es central en médula ósea y también a nivel de bazo Hay de todas formas ciertos clones auto rasgos que escapan entonces cuáles son los mecanismos de control en periferia de estos clones de auto

real fondos y aquí nuevamente tenemos una lista con una serie de ejemplos en el ejemplo uno lo que describe es que los mismos hitos de vírgenes auto reactivos no encuentran en la periferia de las condiciones necesarias para girarse en esos ritmos energía que es la ausencia de la segunda señal de activación e ignorancia si Hombre veamos un poco más cada una de ellas endesa en el caso de la energía los mismos hitos de vírgenes auto reactivos no van a encontrar en facer ya las condiciones necesarias para activarse veamos este ejemplo de linfocito be auto reactivo

reconoce un epítome de una proteína propia entonces esta proteína es internalizada degradada y va a exponer en sus superficies moléculas de ms a 7 de clase 2 con ejercido antes técnico ahora bien para Continuar la diferenciación de este dispositivo necesita la colaboración de linfocito t pero tengamos en cuenta que el nuestro en pocitos se aprendieron a reconocer lo propio del extraño enésimo por lo tanto estos clones auto recibos están eliminados esto significa que ese dispositivo va a faltarle la colaboración con el pse de tal forma que no va a poder continuar con su activación otra

forma entonces de no encontrar las Señales suficientes enter y sería para activarse es por ejemplo un ineficiente entrecruzamiento de receptores así no habría un crossing team de los mismos debido justamente a la característica de copias higiénicos y las señales no serían necesarias para que se exhiben vale la pena anotar que acá la célula queda este no queda ni siquiera en un estado enérgico queda tal cual también del mismo modo que se han Descrito los receptores inhibitorios para los un poquito se hay receptores de monitores para los linfocitos vez aquí solamente vamos a ver un ejemplo

y ese es el ejemplo a través del receptor ss gamma rb2 o también llamado c de 32 b en este caso este receptor habíamos visto en los primeros seminarios que es un receptor inhibitorio pues sería la situación este depósito de estar reconociendo un efecto de antigénicos pero al mismo tiempo ese al tercer piso Para el perdón ese antígeno se encuentra actualizado por un anticuerpo después ese entonces o interacciones la porción de gama con el receptor sé de 32 va a inducir una señal y mi victoria en el linfocito t de tal forma que no continúe

con este su activación este es un punto de control de la respuesta inmune y justamente sería uno de los mecanismos que estarían cubriendo en estas dos más tardías por ejemplo de una infección donde ya Incluso sean activarse asean se están produciendo anticuerpos específicos que estarían actuando como son y de esta forma también es una señal entonces decimos para apagar un poquito como último punto en la lista de mecanismos de construir el periférico tanto para el en trocitos como para depósitos de encontramos yo existió sino lógicamente privilegiado estos sitios los presentó ojos el círculo cerebro Ovario

y la interfase materno fetal no tengan las mismas reglas que en otros tejidos si ustedes prestan atención estos oficios están relacionados directamente con la preservación de la especie por lo tanto evolutivamente desde un punto de vista de arguiñano son extremadamente importantes y eso que cumplen que se genere una barrera lo que genera una respuesta inmunológica la pimienta A pesar de que cada uno de ellos tiene características particulares podemos decir en líneas generales que hay una inducción de tolerancia hacia antígenos locales por otra parte en la mayoría de los sitios suelen contar con una barrera física

que restringe el acceso de células en el fondo y la barrera hematoencefálica los extitulares por ejemplo por otra parte suelen presentar un microambiente antiinflamatorio Aquí existe se producen en general sin toxinas inmunosupresores por distintas poblaciones celulares el cb está en lo que nadie está estas propias citoquinas también a su vez pueden venir las células t regulatorias que van a hacer resultados selectivamente hacia esos sitios por otra parte estos sitios suelen tener una alta expresión desagregando para controlar y potenciales según las efectoras que Pudiesen ocasionar un daño y por otra parte hay ciertos antígenos que son

secuestrados esto quiere decir no tienen acceso no pueden ser reconocidos y esto se debe a que tienen un bajo logré como ejemplo nosotros en la [Música] ocupadas también tomamos mental fase materno-fetal y ustedes van a encontrar en la página de la materia donde también esté profundizamos sobre Este tipo de ejercicio este éxito inmunológicamente privilegiado con respecto entonces a el compromiso en los sitios inmunológicamente privilegiados en particular con la presencia de antígenos que están secuestrados quisiera contarles un ejemplo que tiene que ver con activación de depósitos de auto reactivos por ejemplo luego de un trauma ya

sea por la ruptura de la barrera o por una Infección que lleva a la inflamación por ejemplo en el caso de un síndrome de autoinmunidad en el ojo lo que puede ocurrir en la liberación de antígenos están secuestrados intraocular mente estas proteínas antigénicas esto se expresarían liberando de tal forma que pueden ser tomadas por células dendríticas de estas formas que pueden acceder a los ganglios linfáticos regionales y así activar el depósito usted auto residuos estos miles estos Antígenos están secuestrados no no fueron esté expuestos en el timo en la selección negativa y es por eso

que se dio si se van a generar clones de auto real thing ahora un poquito te pueden activarse diferenciarse a distintos perfiles de sectores y ahora vía sanguínea acceder nuevamente pero puedo aportar al ojo pero en realidad pueden acceder a los dos ojos días al mismo y así entonces lo que van a mediar el daño Entonces resumiendo hasta acá nosotros estuvimos viendo mecanismos de inducción de tolerancia tanto a nivel central como periféricos así como la regulación o mensaje son estática o sea como nuestro sistema inmune vuelve a su estado basal por ejemplo luego de una

infección en caso de que exista ruptura ya sea de tolerancia y alteraciones en estos mecanismos son enfáticos entonces sobre un reconocimiento y una activación de respuesta hacia antígenos pero ahí en Esa situación tendríamos fenómenos de autoinmunidad donde justamente tienen un 3% de incidencia a nivel poblacional hablar de enfermedades autoinmunes realmente nos llevaría seminario entero y la realidad es que justamente toda una especialización así que aquí solamente nos vamos a remitir a ciertas características y ciertas gentes las miradas por ejemplo cuando hablamos de clasificación pueden ser órganos específicas como es el caso de diabetes Tipo 1

el testimonio psoriasis entre otras unnim y sistémicos donde por ejemplo tenemos al lupus eritematoso sistémico o la ausencia de montevideo hay otro grupo de enfermedades autoinmunes que está asociados a defectos en múnich o gente estás en realidad son minoritarias algunos de los ejemplos ya los fuimos viendo a lo largo de extraordinarios como por ejemplo estas mutaciones en el gen aire Recuerdan que era el autismo regulator y esas proteínas todas como un regulador transcripcional permitiendo la expresión esto pica de centenares o miles de proteínas presentes en tejidos periféricos en células del epitelio químico la patología va

a ser un síndrome auto el poli doctrina con cambia sismo cutánea tipo para tiroidismo insuficiencia adrenal sido beneficios del mundo de 51 y en general esto nos están reflejando todo el Abanico de partidos propios que justamente no están siendo reconocidos y de tal forma que van a explotar escapar y van a escapar de la selección negativa clones auto reactivos el mecanismo es lo que les estoy explicando en la baja o nula expresión de numerosas proteínas de tejidos periféricos en el epitelio químico en particular en las sedes de la célula del epitelio 5 medular lo que

conduce la selección negativa defectuosa y en por lo tanto la persistencia de su Auto otro ejemplo que vimos es asociado a factores autoinmunes también y al lado alteraciones a los taxis stl a 4 en vez de uno estos puntos de chequeo dan distintas manifestaciones de autoridad y justamente lo que está pasando es el control de la activación de los puntos también vimos como ejemplo frutas y mutaciones enfoque 3 en ipex que era esta póliza endocrinopatías me entero Para ti ha ayudado a elegir ya que funjan la producción de células t regulatorias estaba en este síndrome

realmente muy poco frecuente y esto también nos da cuenta de la relevancia de las células t regulatorias ya desde el inicio de la tolerancia materno a pesar de directamente desde en la formación de la interfase mientras no mentales es por eso que muchos de de estos casos directamente no llegan Y el último ejemplo que también vimos durante el seminario era después facilitando que se asociaba a un síndrome info proliferativos inmune ya que falla en el control de la expansión plural donde los linfocitos t entonces no estarían muriendo en el por apóstol les decía que la

mayoría en realidad de las enfermedades autoinmunes son de naturaleza multifactorial en la diapositiva previa vimos las que son mutaciones en un único Gen y este realmente son todas se encuentran en muy baja frecuencia la mayoría son multifactoriales qué quiere decir esto bueno por un lado que hay un conjunto de genes que puede ser que estén aceptados y además hay una serie de factores ambientales infecciones tratamientos con drogas este shabat ismo que pueden justamente contribuir a hay ciertos factores de riegos en los procesos de autoinmunidad hay alelos de Smh de clase 2 que están asociados a

enfermedades autoinmunes y esto se relaciona con directamente con la presentación antes por ejemplo en la artritis de más de idea el 90 por ciento de los pacientes con artritis la materia se severa expresan pelea de r 4.1 de 4.4 o acelerada esto se debe en particular a que una alta capacidad de presentar epítome de colágeno en realidad de una secuencia - Indica particular que encaja muy bien en los bolsillos o en los toques de estas moléculas yo mismo se ve con el caso de la diabetes de tipo 1 donde una fuerte asociación con actividad de

co2 y 18 porque justamente hay una alta capacidad para presentar episodios derivados estos mismos genes de cv 2 y 18 son los que se observan en los pacientes con enfermedad celíaca que éstos tienen una alta capacidad presentar éxitos Presentes en minutos y lo mismo observamos con el género sin múltiples conciertos alelos de clase 2 que tienen alta capacidad de presentar tejidos provenientes en el año qué quiere decir esto tomemos por ejemplo el caso de la enfermedad celíaca todos los pacientes que son la enfermedad celíaca en realidad de todas las enfermedades expuestas acá en la de

asociación más fuerte son de q 28 Salvo algún caso excepcional pero la mayoría son de q2 con esmero esto no quiere decir que todas las personas que sean le colosos de ocho semanas de días sino que a esta susceptibilidad genética se deben sumar otros factores por ejemplo el bebé fue alimentado con leche materna o leche maternizada sí tuvo infecciones por rotavirus la repetición la frecuencia de las mismas o sea toda una serie de factores que van a hacer de que Se desarrolle el proceso entonces esto quiere decir que no todas las personas que sean de

los 18 van a cenar y otros factores de riesgo en auto inmunidad son los factores ambientales es el caso por ejemplo de mimetismo molecular donde se generan clones de que van a reconocer antígenos específicos para un patógeno pero por mimetismo por parecido con antígenos propios estos mismos clones se pueden justamente dañar Células y esto es lo que pasa con el caso del estreptococo beta hemolítico del grupo a donde justamente se van a generar en la infección para este estreptococo se van a generar entonces pero en este específico para mismo pero sin embargo los antígenos son

muy parecidos a en ciertos antígenos de miocardio de tal forma que generan la fiebre a román en otro ejemplo es el experimento que sprint quiere no quiere decir como que Esto que se desparraman no existe la traducción literal donde en esta situación habría un daño tisular se estarían exponiendo entonces antígenos propios y se generaría una respuesta hacia esa cantidad otro mecanismo a través del cual se puede generar un síndrome de autoinmunidad es a través de la generación de neon sistema lo que estamos viendo acá es lo que se llama afp que es una púrpura trombocitopénica

Industria por fármacos hay numerosas drogas cuyos metabolitos pueden actuar como senos uniéndose a glicoproteínas de la membrana plaquetaria e induciendo una respuesta de autoanticuerpos éstos autoanticuerpos son patogénicos son de tipo de gg y justamente estarían reconociendo neuro antígenos o sea antígenos nuevos que se formaron por la presencia del fármaco la peste y inducida por heparina es la más frecuente sin embargo actualmente se ha Reducido mucho su incidencia mediante la utilización como anticoagulante de la heparina de bajo peso molecular veamos entonces el esquema el factor planetario 4 está presente está unido a la superficie planetaria y

también puede ser secretado en altas concentraciones cuando la plaqueta se ha sido cuando entonces el factor planetario se une con esta harina se exponen determinados epp y topes que son neo Y es por eso que se pueden inducir y tejer esta inmunoglobulina esto se puede unirse a él en barinas que está contactando con el pc 4 en la superficie de la placita y de esta forma inducir la fagocitosis y plaquetas formas prófugos de flancos de esta forma estaríamos observando en la trombocitopenia ahora bien la que también puede reconocer en su conformación soluble la heparina junto

con el factor plaquetario 4 este complejo inmune entonces como Forma de depurar lo puede unirse a los receptores sc de la plaqueta y esto se va entonces a la activación de plaquetaria a la agregación y a la liberación de sustancias procuran implantes y ahí es que se produce la trombosis y ahí viene su nombre d y púrpura trombocitopénica en la silla ahora bien hay otros mecanismos a través de los cuales las infecciones pueden promover procesos autoinmunes como por Ejemplo generar gradientes les imaginas que atraigan clones auto reactivos al sitio de infección aumentar la densidad de

moléculas por simulator iass en las células presentadoras de antígenos para activar los clones auto reactivos éstos serían ejemplos de ruptura de la ignorancia tonal porque en el caso de la ignorancia clonar los clones auto reactivos permanecían con capacidad de activarse en determinadas situaciones aumenta la Presencia de citoquinas proinflamatorias en el sitio de activación de esta forma se potencia la actividad de clones de autor vencidos por último vamos a ver dos ejemplos de autoinmunidad uno que es la esclerosis múltiple y más adelante la soya que pasa en la esclerosis múltiple la regla es que todavía los

mecanismos de iniciación continúan en la inspiración pero más aceptado hasta el momento sería que los mismos hitos Activados cruzan atraviesan la barrera hematoencefálica y así tienen capacidad de atacar y de dañar la vaina del inah y por lo tanto las fibras nerviosas de esta forma hay una explosión de la señal o un enlentecimiento más aún estos daños pueden visualizarse a través de en arise a través de resonancia magnética donde se pueden visualizar procesos de cicatrización Incluso de placas que justamente reflejan que no pueden repararse el daño generado en las mínimas entonces veamos qué pasa con

la mielina y las fibras nervio lo que estamos viendo aquí es una secuencia de daño donde en amarillo tenemos representado las vainas de mielina la situación sería una fisiológica luego venía un daño el cual sido clones auto reactivo continúan atacando termina en que se corta en euros En el panel derecho lo que estamos viendo son fotos de imágenes de resonancias magnéticas de un cerebro normal y con las lesiones características o las placas características de las salidas de múltiples y la mínima tiene cierta capacidad para repararse a sí mismo el potencial de la reparación entonces de

la mielina continúa siendo un área muy intensa de investigación por el momento Sin embargo una vez que los acciones están dañados ya no pueden repararse justamente debido a que el daño zonal puede ocurrir incluso en las primeras etapas de la enfermedad apenas se diagnostica el esclerosis múltiple debe considerarse el tratamiento muy temprano con medicamentos y sobre todo con aquellos que sean modificadores de salida aquí estamos viendo toda una serie de posibles síntomas que como ustedes ven Realmente hay una variedad muy grande de fatiga dificultades cognitivas ceguera dolor está actividad realmente son muy amplios todo este

listado y los pacientes también puede ser que presenten de uno a tres síntomas nada más o realmente muchos más de todos los más comunes es considerado las pastillas aquí entonces estamos viendo cómo sería la migración y las funciones electorales esto central y lo que se utilizó es un Modelo de encefalomielitis común experimentales entonces después de la inmunización con antígeno de mielina y con justamente con adyuvantes las células dendríticas lo que ocurriría es que se van a activar en los ganglios linfáticos regionales se van a activar por la presencia del receptor héctor y por la presencia

de vertidos derivados de la mielina de tal forma que estos linfocitos de vírgenes van a generarse o Las efectoras éstas pueden ser tanto del perfil de tipos de h1 como de tipo ph 17 estas células efectoras van a ingresar al torrente sanguíneo y de aquí se dirigen hacia el sistema nervioso central se produce entonces la ruptura de la barrera hematoencefálica lo que permite el reclutamiento además de otras células inflamatorias al sistema nervioso central entonces las células efectoras que ingresan encuentran sustancia de melina Y se reactivan además de que pueden ser activarse también a través de

células de la metrovía esto hace como resultado que se reclutan nuevas poblaciones celulares y no solamente esto sino que haya producción de propias estás de minuta mazo de especias reactivas del oxígeno y también de otros citotóxicos que van a promover justamente el daño a la misma el daño en particular de la vaina de mielina que va a rodear los axones va a Ser seguido entonces por el daño adicional y eso es lo que lleva al deterioro neurológico el último ejemplo que vamos a ver es el de la psoriasis esta es una enfermedad autoinmune que afecta

en primer lugar a la piel tiene una relevancia aprox es una prevalencia entre el 1 al 3 por ciento de la población y se caracteriza por la presencia de placas en la piel engrosadas enrojecidas y generalmente bien delimitada si nosotros vemos la Histología que se caracteriza por una inter que hacia de la piel lo que se llama acantosis y presencia un en centrado miren por favor los cortes y funciones con más oficina de cocina que tienen en el panel derecho de la diapositiva donde en el primer caso lo que están viendo es una piel normal

y miren por ejemplo en la elección obtenida de la psoriasis como hay justamente una hiperplasia de la piel Una canto sí y no solamente eso sino el marcado e infiltrado leucocitario con respecto a la patogenia de la psoriasis las células th17 cumplen un rol central el mecanismo propuesto hasta el momento sería que determinados antígenos muchos de ellos que se han identificado junto con determinados estímulos se puede estar traumas o infecciones de determinados medicamentos o la Liberación de citas de estas citoquinas como el caldo final no alfa lleva a la activación de las obras científicas residentes

locales así entonces se produciría habría una liberación desde nc alfa mientras lotina 6 pero en particular la liberación mental opina 23 esta citoquinas va a tener un rol central en expandir a las seguras residentes recientes th17 hice más de memoria hasta que este regimiento Estas células van a producir entonces interleuquina 17 interleuquinas 21 22 que van a contribuir con la remodelación spiderman a su vez estas obras dendríticas también van a migrar a los ganglios linfáticos regionales donde van a inducir justamente un patrón de tipo test las cuales a su vez van a ser reclutadas hacia

los limpias mediciones dentro de esta remodelación este es el hermano también no solamente proliferan Las células normales sino que proliferan los queratinocitos que a su vez quedan liberando citoquinas inflamatorias y esto lleva a la perpetuación de un inflamatorio seguido también por las mujeres más aún sabemos que el patrón de tipo th 7 se asocia a un resultado miento masivo de neutrófilos que va a contribuir a su vez con el daño el daño actualmente hay una serie de Tratamientos monoclonales con tratamientos con anticuerpos monoclonales de ocio terapéutico que realmente están dando un buenos resultados y aquí

solamente les dejo una lista a modo ilustrativo estando hasta el momento muchas gracias y seguimos en contacto para los próximos en