Boa noite a todos meu nome é Gláucio sou fellow do primeiro ano de retina aqui da Unicamp hoje nós vamos conversar um pouquinho sobre distrofias maculares E aí fiz esse recorte de das que são herança do tipo mendeliana dividir então o assunto dessa forma né V fazer uma introdução breve depois a gente já parte pras principais distrofias distrofias maculares são doenças né aí herdadas nesse por esse padrão a mácula é o o alvo né do acometimento e geralmente a característica de apresentação delas é bilateral e simétrica essa fotinha aqui do Mendel né um geneticista aí
que ficou famoso principalmente no ensino médio pelas suas duas principais leis que regiam o padrão de herança de características não só de doenças mas de características unigas né e ele através do dos cruzamentos de espécies puras de de ervilhas as altinhas e as baixinhas ele percebeu que o padrão de mistura de característica que antes o pessoal acreditava que regia essas heranças né esses padrões de heranças não não se eh confirmava nos experimentos dele né com os cruzamentos das ervilhas e depois fazendo a autofertilização ele percebeu que existia né uma segregação independente dos fatores né tanto
das características de altura flor e tipo de semente e que metade né da da das características provinham do pai né da e e a outra metade seria entre aspas aí da mãe né e e que a o alelo dominante seria o responsável pela manifestação fenotípica Tirei essa tabelinha aqui do Ryan né Ela é um bom resuminho pra gente eh observar os gênes que estão envolvidos né são muitas as distrofias então eu fiz algumas alguns cortes pra gente poder falar das mais importantes e aqui chama atenção que ela não é a única mas é a principal
né que tem o padrão de e de herança autossômico recessivo tem também as relacionadas à glomerulonefrites do tipo dois mas que hoje eu acabei deix de fora da da nossa da nossa apresentação importante destacar que são doenças de difícil diagnóstico né e que a gente sempre deve descartar toxicidade por por drogas infecções eh doenças imunomediadas ou desordens multigênica né o Ryan até comenta da lip lipofuscinose ceroide neuronal ceroide que é um caso raro eh eh sistêmico fatal que as crianças não não passam aí do seis a 8 anos e e é importante portanto a gente
fazer uma investigação para não deixar passar esses casos mais severos que tem Associação sistêmica vamos começar falando pela distrofia macular de B talvez a mais comum né ela e e starget são as que dividem aí a maior prevalência pelo menos nas na literatura que eu encontrei né E prevalência aí de mais ou menos um para cada 10.000 outras Falam um para cada 8.000 foi descrita primeiramente por esse Senhorzinho aqui o friederich best em 1905 né o gen responsável é o best um e o padrão de herança dessa doença não é exclusivamente autossômico dominante mas ele
se faz em mais de 90% dos pacientes sabe--se que são várias as mutações que podem acontecer nessa sequência e que os fenótipos portanto podem ser variados a lesão clássica né foi chamada de viteliforme em virtude da sua semelhança com a gema de ovo né também chamado de fitero né e ela é uma lesão única centrada na fva né amarelada geralmente ela é horizontalmente oval e apesar do aspecto chamar atenção e talvez fazer eh aquele que ainda não tem muito contato com com o o quadro eh fazer pensar que provavelmente a visão desse paciente seria baixa
e na maioria das vezes pacientes que estão nesse estágio né da doença apresenta visão boa visão de 2020 né E isso fomentou algumas hipóteses de que talvez esse material tenha né uma concentração iônica alguma característica que seja semelhante à Matriz intercelular dos fotorreceptores porque muitas vezes eles estão lá separando né os fotorreceptores e o paciente mantém boa visão ainda existem descrições de casos com lesões menores e até mesmo lesões multifocais né e aqui a gente encontra uma alguns lugares fica um pouco confuso Quando você vai ler é uma como se houvesse uma intersecção entre A
distrofia de best e A distrofia padrão Porque existe um dos tipos da distrofia padrão que é a a viteliforme do adulto né é mais comum que apareça emem dois Picos após a segunda década e também após a sexta década são os dois momentos que a gente tem lesões pequenas menores e algumas vezes multifocais surgindo aí nesses pacientes tá bom e o gene aqui pode alterar esses esses pacientes e eh o gene envolvido nesses pacientes é o PR ph2 que faz parte lá das manifestações das distrofias eh das distrofia padrão nós vamos falar já já ah
alguns autores acreditam que exista estágios evolutivos e seriam cinco outros eh advogam que não é possível predizer uma evolução uma sequência evolutiva das lesões o primeiro seria o a o o o estágio pré viteliforme é onde você tem um fundo deolho normal então eu não trouxe aqui o segundo seria o viteliforme onde a gente tem aquela lesão que a gente já descreveu única centrada na fóvea horizontalmente oval o terceiro seria Ah o pseudo pópo onde teria assim uma deposição uma decantação do material viteliforme inferiormente e uma substituição por um material Claro na parte superior aí
eh subre tiliana o quarto seria o teler ruptivo ou também chamado em em aspecto de ovo mexido né onde você tem ainda clamps de material teleform alternados com alterações pigmentares alterações atróficas e o quinto seria atrofia completa atrofia geográfica mesmo então também não trouxe a imagem que já é mais corrente a gente costuma ver em várias doenças inclusive por isso Beste é diferencial por exemplo de dmri avançada Ah outra característica importante que os livros textos trazem é que podem surgir a formação de um Pilar fibroso sopr e é curioso me chamou a atenção saber que
este né não necessariamente tá relacionado com a formação de membrana neovascular nem sempre ele pode surgir Porque surgiu como se fosse uma fibrose sem muita explicação Ah é interessante destacar ainda né sobre A distrofia macular debica pacientes é como se se eles tivessem uma fragilidade ali naquela região na interface ali epr Bru fotorreceptor e mesmo em traumas de baixa energia e até mesmo traumas que não sejam oculares podem ser traumas de cabeça eles desenvolvem hemorragia subretiniana que em sua maioria apresenta resolução espontânea Então as principais causas de baixa divisão nesses pacientes Não é um acúmulo
de material V telfor na verdade aquela fibrose nodular aquele Pilar fibroso que nós falamos ou atrofia geográfica que é o estágio mais talvez avançado da doença né aquele quinto estágio e a neovascularização de coroide né algumas referências trazem que o risco de evolução para neovascularização de coroide aqui é de cerca de 20% na análise multimodal erg de Campo Total não tem alteração e aqui uma uma característica clássica de prova né Eu ainda não fiz sbrv mas eu acredito que também seja clássica da da da sbrv e no se ISO aqui também cai que é a
o fato do índice de Arden ser menor que 1,5 em mais de 2/3 dos pacientes né em aproximadamente aí 2/3 e que esse é alterado mesmo os pacientes que são portadores da da Mutação sem manifestação da doença ao AGF sabe--se que as lesões mais recentes costumam ser hipofluxo é que na angof flur o dep aqui é difícil de ser diferenciado entre dmr e best porque pode exercer esse material ver for pode exercer um efeito máscara como se fosse um sangue e aí você fica sem saber não consegue ter certeza que é best ou dmri na
autofluorescência esse material geralmente é hiper autoflorescente e aqui trouxe uma imagem que mostra para nós uma lesão aí hiper do centro né e com um alo mais hipo fluorescente o material eh quando ele o material mais claro que já foi substituído né que substituiu o vitel foró aquele material amarelado ele geralmente é hiper flor no oct a essa lesão ela se situa no espaço sub retiniano o aspecto dela é [Música] hiperreflexia eh e outras áreas com líquido mais ceroso e muitas vezes é difícil diferenciar o diagnóstico até tive um caso recente aqui em Divina holândia
que eu suspeito que talvez a gente tivesse diante de de uma viteliforme do adulto porque pode simular uma cerosa né você não vê nada de material viteliforme fica aquele material ceroso bem subfoveal ali que você não não consegue definir então é um fator aí de erro diagnóstico e de dificuldade na análise desses pacientes o act como sempre vem para ajudar a gente identificar as membranas neurovasculares como essa aqui no estágio Vel ruptivo paciente evolui como uma neovascularização de coroide e o tratamento para e não tem o tratamento para A distrofia mas tem para a complicação
que em geral né são as as neovascularização e a gente tem as medidas comportamentais para prevenir as hemorragias subre aqui eu trouxe uma uma sequência de imagens de uma anjo onde a gente vê que esse paciente tem um sangramento ali na na região parafoveal e que inicialmente a gente já percebe um um pequeno uma pequena área hiper fluor ali ao redor desse sangramento e que ela vai perdendo a sua borda e aumentando em extensão o que denota aí para nós né sugere que ali há uma membrana neovascular Vamos falar agora sobre a doença de starget
né essa aqui foi descrita primeiramente em 1909 pelo alemão Carl starget esse senhor aqui né e em 1963 Francis Ket introduziu o termo Fundos Flávio maculatus então é a mesma coisa a mesma doença perfar 7% das distrofias maculares né e o gene envolvido aí o abca4 é essa aquela que não é a única mas é a principal de herança autossômica recessiva cerca de 95% dos casos aí o padrão de herança autossômico recessivo uma prevalência bem parecida aí com a com a doença de de B com A distrofia de Best e aqui a fisiopatologia basicamente um
acúmulo de bigino no ep a lesão clássica aqui a maculopatia buzai né ela adquire Esse aspecto em bronze batido né associado aí aos Flex piciformes e muitas vezes podem apresentar também depósitos cristalinos aí na área macular aqui Vale destacar ainda né esses círculos amarelos vê trazer para nós uma característica muito comum na verdade presente em aproximadamente 100% dos pacientes que é o peripapilar paing essa área do disco ela geralmente é poupada não não tem Flex ali ao redor do disco tá existem outras características como linha vertical também que se aproxima de 100% dos pacientes apresentando
essa alteração a idade de início é bastante variável pode ser desde 5 anos até após os 50 anos né E quanto mais jovem eh o início da doença né Quanto mais precoce maior a gravidade da doença a cuidade visual é variável E aí os casos mais tardios se associam também com outro Gene o prom1 e os mais precoces o El vl4 algumas referências classificam até o starget clássico o cujo cujo Gene é o abca4 né Ele é o Star tipo 1 os mais tardios que são mais brandos tipo três e os mais precoces o tipo
quatro essa imagem aqui eu trouxe de um de uma revisão e pra gente poder só ter noção visualizar onde é que é que estão as proteínas que faz que que que que quando né mutadas vão gerar aí a a doença de starget né a gente percebe que A4 tá lá na na segmentos lá no no nos discos né e e que as outras estão um pouquinho mais acima não no disco mas todas envolvidas no ciclo do retinoide e quando disfuncionais elas acabam provocando o acúmulo né de intermediários tóxicos e de lipina que vão atrapalhar o
funcionamento do epr permitindo então um acúmulo dos Flex nessa interface a o AGF devido ao acúmulo do biride ocorre um efeito clássico de prova que é o mascaramento dos asos coroi anos chamado silêncio coroide ou Dark coroide ocorre em 65 80% dos casos e as áreas hiper fluorescentes são os Flex ou os defeitos de janela autofluorescência a atrofia leva a atrofia da região macular leva um sinal que também presente em quase 100% dos casos que é a Dark mácula mas aqui eu trouxe uma imagem de anjo pra gente poder ver os Flex hiper fluorescentes e
essa área onde a gente tem os depósitos cristalinos tem já iniciando ali um defeito em janela bem circular de bordos definidos ainda que em fase tardia no oct a gente tem os Flex ali regulares ou nível de epr e é clássico o espessamento da limitante externa acompanhando disr opções da zona elipsoide a atrofia da retina externa e do epr geralmente são extensas e o aca além de ajudar no diagnóstico de membrana neovascular eles revelam uma diminuição dos fluxos do do fluxo dos plexos capilares superficial e profundo de Campo Total normal diagnóstico da doença portanto é
um diagnóstico de presunção diagnóstico Clínico A não ser que você tenha disponível o teste genético que é o padrão ho Então se neovascularização como na distrofia de be antiv vgf medidas comportamentais evitar exposição à luz muitos muitos serviços não gostam nem de fazer a a angof por conta da de se predispor né a deterioração aí do do retinoide do ciclo e acúmulo desse como se fosse então um fator para acelerar a essa degeneração aí evitar a alta inesta de vitamina A né e evitar o tabagismo e aqui tem assim o que tem de mais atual
eu trouxe esse trabalho foi publicado estee ano no british Journal of oftalmolog que é uma revisão que mostrou aqui trouxe para nós as frentes em que se busca tratamento né existe aí então a busca por terapia farmacológica objetivando interromper a formação ou bloquear a toxicidade desses intermediários do ciclo do retinoide a terapia celular usando aí células tronco tentando fazer um uma entrega né de de características lá sub retinianas permitindo uma eh não é características perdão uma substituição de células dpr danificadas por células mais novas por células e eh eh tronco ali que pudessem então ser
o trabalho daquelas que ficaram disfuncionais né Eh tem trabalhos em fase um e fase dois mostrando que essas células são capazes de sobreviver no no epr ao nível do epr por até 12 meses sem nenhum efeito adverso e com ganhos de visão marginais assim eh e a terapia gênica eh a mais falada né teria aí como Seu principal a carreador aí o adenovírus associado aí como vetor para carregar fragmentos né do Gene para corrigir a transcrição gênica porém o adenovírus ele tem uma capacidade reduzida de carregar aproximadamente 4,7 k kons enquanto que o abca4 ele
é uma particul zinha de 6.8 E aí surge Então os lent vírus eh ou nanopartículas né né que poderiam então Eh aglutinar como que eu diria poderiam então entregar essa sequência correta para que a transcrição substituísse ali aquela sequência mutada e a gente não tivesse então mais esse essa disfunção das proteínas que elas que essa sequência codifica essa imagem mostra né ali a a suplementação gênica a correção gênica que são todas as estratégias e e os alvos que elas eh agiriam né as nanopartículas os lent vírus todos lá no nos segmentos externos do do do
fotorreceptor Vamos falar agora sobre A distrofia padrão né A distrofia padrão tem cinco padrões clássicos né em 1950 o oftalmologista Sueco henrik jogen descreveu a forma reticular né em 70 o tilman descreveu A distrofia em forma de Bob borboleta ou Butterfly Shaped em 74 guess descreveu A distrofia viteliforme do adulto esse aqui é o jogen e esse aqui é o Gas bom é um grupo de distrofia cuja principal características são alterações pigmentares dopr como a gente já havia comentado né o gene envolvido é o PR ph2 de herança autossômica dominante esse Gene vai codificar aí
a perifera dois que é uma proteína responsável pela morfologia pela estrutura ah dos segmentos externos dos fotorreceptores é clássico o fato desses pacientes terem dificuldade de adaptação a alteração de luminosidade tanto escuro quanto Claro é uma doença de início um pouco mais tardou entre a quarta e a quinta década aqui pra gente poder visualizar a primeira é a Butterfly Shape a gente tem esse acúmulo aí de material amarelado difícil de ver até em algumas das vezes mas que a Angel exerce esse Bloqueio com áreas e marginais até de leakage e na autofluorescência a gente consegue
ver uma inversão desse padrão essa mais comummente inicia entre a segunda e a terceira década e aqui a gente tem a reticular de jogr né que foi a que foi descrita primeiramente em 1950 com essa característica de formar essas esse rendilhado né que pode ser pigmentado escuro ou Claro e que apresentam uma característica de ser centrífuga começando então ali na região do Polo posterior e avançando para a periferia uma outra é a que simula starget né E aqui paraa gente poder distinguir elas uma característica importante é que o flec aqui ele tem um uma preferência
por se localizar superior e nasal ao disco e ainda que essa forma de distrofia padrão não evolui com atrofia macular e a ang flur não apresenta dar coroide então uma forma de a gente distinguir ela por fim a Fundos pulver lentos é a mais rara dessas aonde você parece que pulverizou ali alterações pigmentares e a mais comum é viteliforme do adulto que é aquela que a gente comentou que tem uma intersecção ali com A distrofia de peste e uma até uma confusão em alguns livros texos o tratamento aqui para para distrofia em si não existe
né e da mesma forma que as outras duas Ah se houver neovascularização a gente faria o antiv vgf e o risco aqui é um pouquinho menor queele best que a gente falou de 20% que é de 18% porém metade desses pacientes podem evoluir com a atrofia manc particular exceto aqueles que simulam o starget medidas comportamentais aqui para reduzir a diferença de luminosidade entre os ambientes tá usando óculos escuros chapéu vamos falar sobre A distrofia olar Central agora uma condição extremamente Rara né algumas alguns trabalhos que eu li trazem a informação de que estima-se que no
mundo menos de 50 pessoas convivam vivem com essa condição né a alteração aqui também é ao nível dos fotos receptores o mesmo Gene que a gente comentou do Pr ph2 que codifica perifera 2 mas também tem envolvimento do Gu cy 2D em alguns casos com padrão de herança autossômico dominante a lesão clássica que é uma de retina e de coroide circular simétrica bilateral chama muita atenção que você olha uma área de transição abrupta entre a retina acometida né e a retina sã é de repente não tem nenhuma intersecção não tem nada não tem nenhuma transição
área de transição o resto da retina é todo saudável essas alterações aí vão surgir entre a segunda e terceira década principalmente na terceira década né E cinam lá pra sétima década com perda Severa da Visão quando atingem esse estágio que a imagem industra mas inicialmente parece assim um moteamento fino às vezes com umas áreas não fovea de atrofia circular e que vai avançando né o avanço é lento algumas antigamente acreditava-se que era até inclusive estacionária do jeito que apareceu ficou mas sabe-se hoje que existe uma taxa de progressão tem umas referências que falam de 0,76
mm qu por ano e aí esse pessoal faz esse cálculo com base em em autofluorescência mas eu acho que eh não cabe aqui agora até porque eh e eu acho que existem fatores aí que influenciam isso e talvez não seja fácil de controlar para analisar essa taxa de progressão como eh ela causa essa alteração circular bem bem foveal é um diferencial das macopa Tias em bulai né e é clássico o fato dela não apresentar drusas ou Flex o Ryan foi a única referência que eu encontrei que diz que pode apresentar drusas na análise multimodal a
gente vai ver áreas de atrofia né nesse caso aqui a gente consegue ver um efeito de bloqueio do da única área que o epr tá tá ação Mas você vê que tem esse moteamento aí bem bem difuso né de áreas hiper com áreas hipofisis antiv vgf a solução e aqui medidas comportamentais para dificuldade de adaptação a escuro a próxima que nós vamos comentar é sobre A distrofia macular de SB também Rara progressiva gen ovido é ti MP3 padrão de herança autossômico dominante e esse gen vai fortificar esse inibidor tecidual de metaloproteinase e quando você tem
isso disfuncional você acaba tendo um estress oxidativo uma inflamação que permite né que se acumule na na membrana de de brua entre a colágeno interna e a basal DP nos depósitos drus enoes né E esse aqui é um dos casos que mais se assemelham com a dmri e a neovascularização pode ocorrer precocemente eh chama atenção também que é bem frequente que as atrofias apresentem clamps grandes pigmentares primeira descrição foi de 1949 e a prevalência aí de 1 para 220.000 nessa imagem aqui ilustra bastante aí os estágios mais avançados S onde a gente chama muita atenção
esses clamps pigmentares os primeiros sintomas surgem por volta da quarta década é bilateral e assimétrica e é a o sintoma mais comum é a nictalopia né que a gente tem uma ilustração aqui do que seria isso né que é essa dificuldade essa e perda da visão noturna também a perda de visão Central pela área de acometimento e a metamorfopsia são os principais sintomas para diagnóstico de certeza teste genético né a Endo Adina traz para nós uma característica interessante que e esses pacientes mesmo nos estágios iniciais ou até assintomáticos podem apresentar uma fluorescência macular central reduzida
na indocianina isso durante o exame se assim se apresenta nas fases mais tardias né do exame mas o paciente que às vezes não tem nada se você observar isso é um existe um alto índice de suspeição de que esse paciente possa ter distrofia mular de sorby a oct você vai ver hiper refletividade do complexo fotorreceptor é PR coroide Então vai tá hiper refletivo ali eu não encontrei imagens para para ilustrar isso o diagnóstico diferencial principal aí AD dmri mas também Malá de beninese distrofia padrão o tratamento é somente para a complicação também não tem tratamento
para ela somente C neovascularização antiv vgf vamos falar um pouquinho sobre as drusas radiais autossômicas dominantes ou também chamadas de drusa familiar dominante ou ainda mal leves a primeira descrição foi feita pelo do em 1899 V encontrou condição semelhante em pacientes que residiam nesse Vale levent aí por isso o nome de l ltin e o gess em 1980 foi quem descreveu a característica marcante da distribuição Radial das drusas o mp1 padrão de herança é autossom dominante e esse aqui é o doine que fez a primeira descrição em 1899 nessa ocasião doine notou né que iniciou
aí de forma precoce uma distrofia retiniana em quatro irmãs inglesas e chamou a atenção dele que essas lesões que brancas né na mácula e próximas ao disco lembravam Favo de Mel por isso ry câ as características Clínicas basicamente são depósitos Z enoes também na Bru né no mesmo local do que a sorby entre a colágeno interno e a PR e essa eh esse foi o achado que ele eh eh eh eh eh se deparou nessas quatro irmãs aqui são as drusas radiais que muitas vezes a gente até deixaria passar despercebido elas são bem menores né
Eh e de cá a gente tem drusas maiores de arredondadas o início precoce quer dizer segunda década de vida né quando isso começa a aparecer Vale ainda destacar que a gente pode ter áreas de atrofia e proliferação pigmentar os sintomas principais é a metamorfa cotoma central e atras na adaptação ao escuro e a análise multimodal a gente tem depósito drus enoes entre PR e Bru eh e também os eh é as pseudodragon então aqui a gente vê esse depósito enoide sub retiniano né o sdd e tratar é somente se neovascularização antiv vgf fiz aqui uma
tabelinha de resumo para depois o pessoal se quiser tirar um print né ela Traz umas características clínicas um pouquinho diferente daquela no início da aula mas traz também a informação do padrão de herança e e sobre medidas de comportamento que a gente pode adotar para cada um desses pacientes era isso que eu tinha para falar hoje muito obrigado
